Studio di fase II su Regorafenib e Toripalimab in combinazione con RFA in pazienti con CRCLM

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età ≥18 anni;
2. Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente, con malattia recidivante o metastatica non resecabile;
3. Stabilità dei microsatelliti (MSS) o bassa instabilità dei microsatelliti (MSI-L) o espressione competente del gene di riparazione del mismatch del DNA (pMMR);
4. Pazienti che hanno fallito o non possono tollerare dopo un precedente trattamento sistemico per carcinoma del colon-retto recidivato o metastatico, con non più di 3 mesi per la progressione della malattia dopo l'ultimo trattamento sistemico. Il trattamento sistemico deve contenere fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan, con o senza terapia mirata (bevacizumab, cetuximab e così via);
5. Secondo lo standard RECIST 1.1, oltre alla lesione da ablare e alla lesione misurabile al di fuori del fegato, esiste almeno una lesione misurabile nel fegato. Le lesioni misurabili sono state definite come lesioni non linfonodali con il diametro singolo più lungo ≥ 10 mm o lesioni linfonodali con un diametro corto ≥ 15 mm;
6. punteggio ECOG 0-1;
7. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi;
8. Buona funzionalità degli organi (senza trasfusioni di sangue, uso di fattori stimolanti emopoietici o trasfusioni di albumina o emoderivati ​​nei 14 giorni precedenti l'esame):

1) Conta piastrinica (PLT) ≥100.000 /mm3; 2) Conta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mm3; 3) Livello di emoglobina (Hb) ≥9,0 g/dl; 4) Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5; 5) Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN; 6) Livello di bilirubina totale (TBIL) ≤1,5×ULN; 7) livello di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN in caso di metastasi epatiche); 8) Livello di fosfatasi alcalina ≤2,5×ULN (≤5×ULN in caso di metastasi epatiche); 9) Livello di creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN e clearance della creatinina ≥60 ml/min; 10) Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ULN; 11) Normale ormone tiroideo libero nel siero (T4); 12) Triiodotironina (T3) libera sierica normale; 13) Amilasi sierica ≤1,5×ULN; 15) Lipasi ≤1,5×ULN.

9. Le donne in eta' fertile devono avere un test di gravidanza negativo e devono adottare misure contraccettive ed evitare l'allattamento al seno durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose; i soggetti di sesso maschile devono accettare di adottare misure contraccettive durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose.

10. In grado di comprendere e disposto a firmare il modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. - Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno in sito primario diverso o di tipo istologico diverso dal carcinoma del colon-retto entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice;
2. Alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o espressione carente del gene di riparazione del mismatch del DNA (dMMR);
3. Trattamento precedente con regorafenib, anticorpo PD-1/PD-L1/PD-L2 o qualsiasi altro anticorpo che agisce sulle vie di costimolazione o checkpoint delle cellule T;
4. Allergia nota al farmaco in studio o agli eccipienti o allergia a farmaci simili;
5. - Avere ricevuto un altro trattamento antitumorale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non più di 5 emivite dall'ultima dose;
6. - Aver partecipato ad altri studi clinici e aver ricevuto il farmaco entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
7. - Ha subito un intervento chirurgico importante o una biopsia aperta o ha subito un trauma massiccio entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
8. - Aver ricevuto immunosoppressori (esclusi i corticosteroidi per via inalatoria o ≤10 mg/giorno di prednisone o altri steroidi sistemici a una dose farmacofisiologica equivalente) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
9. Sottoporsi a vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o pianificare la vaccinazione durante lo studio;
10. Gli induttori o inibitori del CYP3A4 non devono essere interrotti entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio e durante lo studio;
11. Metastasi note al sistema nervoso centrale;
12. Presenza o anamnesi di qualsiasi malattia autoimmune;
13. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV positivo) o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) (anticorpo HCV positivo) o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg o HBcAb positivi e HBV-DNA ≥2000 UI /ml (copie/ml)), o altra grave infezione che richieda un trattamento antibiotico sistemico, o temperatura corporea inspiegabile > 38,5 ℃ durante il periodo di screening/prima del trattamento in studio;
14. Presenza di versamento pleurico, versamento peritoneale o versamento pericardico;
15. Sviluppo delle seguenti malattie nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio: infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia superiore al grado NYHA 2, aritmia scarsamente controllata;
16. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg);
17. Con tendenza al sanguinamento, o emottisi evidente o altri eventi emorragici (es. emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica) entro 2 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, o presenza di sanguinamento ereditario o acquisito o tendenza trombotica (ad es. emofilia, coagulopatia, trombocitopenia, ecc.), o terapia trombolitica o anticoagulante in corso/a lungo termine (eccetto aspirina ≤100 mg/giorno);
18. Sviluppo di eventi trombotici arteriosi/venosi, ad es. accidente cerebrovascolare (attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale ecc.), trombosi venosa profonda, vasculite, ecc. entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;
19. Storia di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche;
20. Convulsioni che richiedono farmaci (ad es. trattamento con steroidi o farmaci antiepilettici);
21. Presenza di disturbi da malassorbimento;
22. Incapace di deglutire il farmaco oggetto dello studio;
23. Presenza di tossicità (tranne l'alopecia) di grado 2 e superiore (CTCAE V5.0) dovute a precedente trattamento antitumorale o procedura chirurgica;
24. Storia di abuso di droghe, uso illegale di droghe o dipendenza da alcol;
25. Pazienti con altre gravi condizioni acute o croniche che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio e al trattamento dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e giudicati dallo sperimentatore non idonei alla partecipazione a questo studio clinico.