Immuunondersteunend dieet en darmpermeabiliteit bij allergische kinderen (DIAMETER)

De incidentie van allergische astma, atopische dermatitis en voedselallergie begon na de jaren zestig epidemische proporties aan te nemen. Pinda- en notenallergie zijn veelvoorkomende voedselallergieën. Pinda-allergie treft 1,4 tot 3,0% van de kinderen. Pinda- en notenallergie is vaak levenslang en kan ernstig zijn. Pinda-allergie is de belangrijkste oorzaak van (fatale) voedselanafylaxie. Als zich eenmaal een pinda- en notenallergie heeft ontwikkeld, is er momenteel geen andere remedie dan het volgen van een vermijdingsdieet en het dragen en gebruiken van intramusculair epinefrine of orale antihistaminica in het geval van accidentele inname. Orale immunotherapie met pinda's of noten wordt alleen in onderzoekssetting toegepast, heeft echter een aantal nadelen en staat nog in de kinderschoenen.

Inter- en intra-individuele verschillen in drempel bij pinda-allergie:

Drempelwaarden voor pinda's en noten, de laagste hoeveelheid pinda's of noten die een reactie veroorzaken, kunnen sterk variëren tussen allergische kinderen, waarvoor geen duidelijke verklaring is. Drempelwaarden kunnen worden bepaald tijdens orale voedselprovocatietesten met pinda's of noten in het ziekenhuis. Uit een internationale multicenter studie bleek dat 5% van de kinderen reageert op een lage drempel van 1,7 mg pinda-eiwit tijdens de voedselprovocatie in het ziekenhuis, 7,4 mg cashewnoot-eiwit en 0,29 mg hazelnoot-eiwit tijdens een voedselprovocatie in het ziekenhuis. ziekenhuis. Dit zijn slechts sporen, terwijl 50% reageert op 67 mg pinda-eiwit. Dit is ongeveer 1⁄3 van een pinda, dus ook een kleine hoeveelheid. Deze drempelwaarden laten zien hoe voorzichtig patiënten moeten zijn met hun voedingsgedrag. Laagdrempelige patiënten zijn zeer gevoelig voor pinda's of noten en lopen een groter risico om te reageren op sporen van allergene eiwitten die al dan niet opzettelijk in voorverpakte of onverpakte voeding aanwezig kunnen zijn. Studies hebben aangetoond dat hoe lager de drempel, hoe groter de impact op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van het kind en zijn ouders. Het is slecht begrepen hoe deze verschillen in gevoeligheid (drempelniveaus) tussen individuen kunnen worden verklaard. Sensibilisatie voor pinda's of noten, zoals aangetoond door niveaus specifiek immunoglobuline E (IgE) voor pinda's door bloedonderzoek of de grootte van de huidpriktest met pinda's of noten kunnen het verschil in drempelniveau niet verklaren, omdat ze een lage voorspellende waarde hebben voor de drempelwaarde. Infectieziekten ziekte, lichaamsbeweging en slaapgebrek verlagen de drempelwaarde bij allergische volwassenen aanzienlijk. Deze cofactoren zijn echter niet bij alle patiënten relevant, zeker niet bij kinderen, en kunnen de grote verschillen in waargenomen drempelwaarden niet verklaren.

Pinda- en notenallergie valt samen met andere atopische aandoeningen:

Kinderen met een pinda- en notenallergie lijden vaak aan andere voedselallergieën, zoals melk en eieren, en andere naast elkaar bestaande atopische (allergische) ziekten zoals atopische dermatitis, allergische rhinitis (hooikoorts) en allergische astma, wat leidt tot een aanzienlijke allergische last bij kinderen met pinda- en notenallergie. Door de belasting van deze allergische aandoeningen wordt de kwaliteit van leven van kinderen met een voedselallergie verminderd, hoe onderschat ook. en zelfs lager in vergelijking met chronische ziekten, b.v. lager dan bij kinderen met diabetes. Al deze naast elkaar bestaande allergische ziekten zijn gebaseerd op immunologische en chronische ontstekingsprocessen. Astma is een systemische inflammatoire aandoening met een nauw verband tussen de bovenste en de onderste luchtwegen. De meerderheid van de patiënten met astma heeft gelijktijdig rhinosinusitis. Het ademhalingssysteem staat ook onder invloed van comorbide aandoeningen die verband houden met het maagdarmkanaal (voedselsensibilisatie, darmontsteking), de huid (eczeem, barrièredisfunctie) en het zenuwstelsel (neuro-immunologisch netwerk, cognitieve disfunctie).

Defecte mucosale barrièrefunctie (lekkende darm) of verhoogde darmpermeabiliteit als mogelijke verklaring voor hoge prevalentie van allergische aandoeningen en verschillen in drempel voor pinda's of noten:

De sterke toename van allergische ziekten wordt toegeschreven aan verschillende veranderingen in levensstijl als gevolg van verstedelijking en modernisering, keizersnede, gebruik van antibiotica, een verwesterd pro-inflammatoir dieet en obesitas. Ten eerste, volgens de algemeen aanvaarde hypothesen, d.w.z. de hygiënehypothese en de biodiversiteitshypothese, leiden al deze veranderingen tot microbiële dysbiose en verlies van microbiële diversiteit in de darm, wat belangrijke redenen zijn voor ontsteking, ongepaste immuunresponsen en ziekteontwikkeling, omdat er is een continue wisselwerking tussen het darmmicrobioom en ons immuunsysteem door middel van immunomodulerende signalen. Allergische ziekten, zoals voedselallergie, astma en atopische dermatitis worden allemaal gekenmerkt door een dysbiose en verminderde diversiteit van het microbioom.

Ten tweede is een van de meest recente aanvullende verklaringen voor de toegenomen prevalentie van allergische aandoeningen een defecte epitheliale (= mucosale) barrière in de huid, darmen en longen (de "verlengde epitheliale barrièrehypothese"). Verminderde mucosale barrièrefunctie, of "lekkende darm", wat resulteert in een verhoogde darmpermeabiliteit, wordt veroorzaakt door epitheelbeschadigende stoffen die verband houden met industrialisatie, verstedelijking en het moderne leven, zoals huishoudelijke en afwasmiddelen en het gebruik van (ultra)bewerkte voedingsmiddelen door onder andere emulgatoren.

Een intacte mucosale barrière is cruciaal voor het behoud van weefselhomeostase, aangezien dit beschermt tegen allergenen. Een verhoogde darmpermeabiliteit kan resulteren in een verhoogde opname van allergenen, waar ze het immuunsysteem kunnen activeren, wat kan leiden tot ernstige chronische ontstekingen. Het is dus heel goed mogelijk dat een verminderde mucosale barrièrefunctie kan bijdragen aan deze waargenomen verschillen in drempelwaarde voor pinda's en noten.

Mucosale barrièredisfunctie is aangetoond bij astma, chronische rhinosinusitis, atopische dermatitis en eosinofiele oesofagitis (EoE) en in een aantal onderzoeken naar voedselallergie. Zowel de Lactulose/Mannitol-ratio in de urine (L/M-ratio) als de Raffinose/Mannitol-ratio in de urine (R/M-ratio) zijn veelgebruikte suikerabsorptietests (SAT) voor de analyse van de dunne darmpermeabiliteit. In Nederland is de R/M-ratio geïmplementeerd als suikerabsorptietest (SAT) en wordt geleverd door Good Manufacturing Practice (GMP) gecertificeerde apothekers. Als de mucosale integriteit aangetast is, zal de urinaire excretie van Raffinose toenemen (zie methodes voor meer details). Bij kinderen werd bijvoorbeeld een verhoogde darmpermeabiliteit gevonden bij kinderen die allergisch zijn voor melk en eieren in vergelijking met 7 controles. Vergelijkbare resultaten werden gevonden door Andre et al bij kinderen en volwassenen met overgevoeligheid voor voedsel, 0,6 - 70 jaar. In een studie waarin de relatie tussen allergische symptomen en mucosale permeabiliteit werd onderzocht, werd een significante correlatie aangetoond tussen dunne darmpermeabiliteit en de ernst van allergische symptomen bij verwijzing.

De invloed van voeding op de darmpermeabiliteit:

Voeding is een van de belangrijke externe factoren die bijdragen aan het behoud van een intacte mucosale barrièrefunctie van de darm. Daarentegen draagt ​​ongezonde voeding of voeding die barrière-beschadigende stoffen bevat bij aan de verstoring van de slijmvliesbarrière via de volgende processen:

1. Directe effecten van voedingsmiddelen en voedingsstoffen op het behoud of de verstoring van de mucosale integriteit in de darm.

   Vitamine A speelt een cruciale rol bij de differentiatie van cellen naar de mucosale barrièrefunctie. Zink en ijzer spelen een essentiële rol bij het in stand houden van de intestinale epitheliale tight junction-barrière via de regulatie van claudine-3 en occlusieve expressie. Vetzuren met een korte keten, geproduceerd door de microbiële fermentatie van voedingsvezels, behouden de mucosale integriteit door processen zoals slijmproductie, weefselherstel en opwaartse regulatie van de expressie van tight junction-eiwitten.

   In een kleine studie bij volwassen patiënten met eosinofiele oesofagitis werd aangetoond dat de inname van zonnebloemolie en/of roerbakolie, evenals de totale hoeveelheid toegevoegd vet, negatief (d.w.z. ongunstig) gerelateerd was aan in vitro waarden van doorlaatbaarheid, terwijl de consumptie van karnemelk/yoghurtdrank met Lactobacillus rhamnosus, zuivel en vitamine A gunstig gerelateerd was aan de mucosale doorlaatbaarheid van de slokdarm.

   Daarentegen kan voeding ook schadelijke effecten hebben op de mucosale barrièrefunctie. Emulgatoren in sterk bewerkte voedingsmiddelen zijn oppervlakteactieve stoffen die zich gedragen als wasmiddelen, en zelfs sporen van deze middelen verhogen de bacteriële translocatie in muismodellen aanzienlijk. De vorming van geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE) en additieven die gewoonlijk door de voedingsindustrie worden gebruikt in sterk bewerkte voedingsmiddelen, spelen een rol.

   Ons dieet kan dus een van de belangrijkste factoren zijn bij het in stand houden of aantasten van onze epitheliale barrièrefunctie, en kan als zodanig bijdragen aan de preventie en behandeling van chronische immuunstoornissen.

2. Onze voeding is een belangrijke bron voor de samenstelling van ons microbioom en de regulatie van de mucosale barrièrefunctie.

   Gezonde voedingsbestanddelen voeden onze darmmicrobiota door substraten te bieden voor een grote verscheidenheid aan darmmicrobiële soorten, wat leidt tot een divers en ontstekingsremmend microbioom. Voedingsvezels, groenten, peulvruchten, granen, noten, vis, plantaardig voedsel, gefermenteerde zuivelproducten (bijv. karnemelk en yoghurt), omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren n-3 en polyfenolen hebben een ontstekingsremmend vermogen door modulatie van onze darmmicrobiota-samenstelling met een beschermend effect op onze mucosale barrièrefunctie door regulering van tight junction-barrières. Hogere inname van dierlijk voedsel, verzadigd vet, bewerkte voedingsmiddelen, alcohol en suiker induceren pro-inflammatoire processen door de vermindering van de totale overvloed en vermindering van specifieke soorten bacteriën in onze darm en de daaropvolgende negatieve invloed op onze mucosale barrièrefunctie. Plantaardige eiwitten en meervoudig onverzadigde n-3-vetzuren hebben het tegenovergestelde effect naast een verhoogde overvloed aan ontstekingsremmende soorten.

3. Voeding levert voedingsstoffen die essentieel zijn voor het functioneren van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem, dat op zijn beurt de mucosale barrièrefunctie reguleert. T-cellen, type 2 aangeboren lymfoïde cellen (IL2) en interleukine 13 (IL13) spelen een belangrijke rol. Volgens zeer strikte criteria worden verschillende voedingsstoffen door de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA) erkend vanwege hun immunomodulerende eigenschappen. Dit zijn koper, foliumzuur, ijzer, selenium, vitamine A, B6, B12, C, D en zink.
4. Ons dieet kan ontstekingsbevorderende of ontstekingsremmende effecten veroorzaken in de darmen en ons lichaam. Dieet is een van de belangrijkste invloeden op de gezondheid in moderne samenlevingen. Slechte voeding is een van de belangrijkste oorzaken van chronische ziekten. De samenstelling van ons dieet kan in belangrijke mate ontstekingen versterken of verminderen en kan daarom ontstekingsziekten zoals astma en atopische dermatitis beïnvloeden. Dit kan niet worden toegeschreven aan afzonderlijke voedingsmiddelen, in plaats daarvan is het totale voedingspatroon belangrijk. Een westers voedingspatroon dat zich kenmerkt door een hoge consumptie van vlees, sterk bewerkte voedingsmiddelen, kant-en-klare voedingsmiddelen en maaltijden, geraffineerde granen, suiker, omega-6-vetzuren en verzadigde vetzuren, en een lage consumptie van voedingsvezels, omega 3 vetzuren, antioxidanten, fruit, groenten en plantaardig voedsel. Zo'n dieet veroorzaakt een pro-inflammatoire toestand van ons immuunsysteem en een verhoogde darmpermeabiliteit.

Daarentegen hebben voedingspatronen zoals een traditioneel mediterraan dieet, met een hoog gehalte aan enkelvoudig onverzadigde (MUFA), ω-3 meervoudig onverzadigde vetzuren, zelfgemaakte maaltijden, fruit, groenten, peulvruchten en granen ontstekingsremmende effecten getoond in vergelijking met met typische Noord-Amerikaanse en Noord-Europese voedingspatronen. Met betrekking tot allergische aandoeningen in het bijzonder wordt het gebruik van biologische zuivelproducten en onbewerkte melk in verband gebracht met een lagere prevalentie van allergische aandoeningen, zoals werd aangetoond in de KOALA-geboortecohortstudie en studies bij kinderen op boerderijen.

Alles bij elkaar genomen is er voor pinda- en notenallergie nog geen remedie en de drempelwaarden voor pinda's of noten verschillen om onbekende redenen sterk. Pinda- en notenallergie komt vaak voor bij patiënten met naast elkaar bestaande atopische ziekten zoals atopische dermatitis en atopische astma, die zijn gebaseerd op ontstekingsprocessen. Een verminderde mucosale barrière kan bijdragen aan de waargenomen verschillen in drempelwaarden voor pinda's en noten. Voeding kan onze immuunfunctie, de samenstelling van de darmflora en de doorlaatbaarheid van de darm positief of negatief beïnvloeden, en kan daarom de drempelwaarden voor pinda's en noten beïnvloeden, evenals de ernst van gelijktijdig bestaande symptomen zoals atopische dermatitis en astma.

Een onderzoek naar voedingsinterventie zoals voorgesteld in dit protocol zal dus ontbrekende kennis opleveren over het effect van een gezond dieet op de darmpermeabiliteit en klinische symptomen bij allergische aandoeningen.

De studie zal worden uitgevoerd bij kinderen, aangezien pinda- en notenallergie vaak levenslang is, ernstig kan zijn, nog niet kan worden genezen en een aanzienlijke impact heeft op de kwaliteit van leven die door ouders wordt onderschat. Het risico op onbedoelde allergische reacties geldt met name voor kinderen met een laagdrempelige pinda-drempel. Bij een hoger drempelniveau hoeven minder producten vermeden te worden wat de kwaliteit van leven ten goede komt. Bovendien komt comorbiditeit bij allergische aandoeningen zoals eczeem het meest voor bij kinderen. Daarom zullen kinderen het meest profiteren van onze onderzoeksresultaten als we kunnen aantonen dat een immuunondersteunend dieet de darmbarrièrefunctie verbetert en allergische symptomen verlicht.