Klinische impact van snel moleculair testen op ziekteverwekkers bij patiënten met ernstige acute luchtwegaandoeningen: een pragmatisch onderzoek (CIRT-RMT-SARI)

Door de gemeenschap opgelopen pneumonie is een van de meest voorkomende redenen voor bezoeken aan de spoedeisende hulp (SEH) en kan worden veroorzaakt door zowel virale als bacteriële pathogenen. Een duidelijk begrip van de waarschijnlijke pathogenen is essentieel voor het snel instellen van adequate antivirale of antibiotische therapie. Vanwege de niet te onderscheiden klinische symptomen tussen virale en bacteriële pathogenen worden patiënten met een virale luchtweginfectie doorgaans ondergewaardeerd, terwijl de kans groter is dat onnodige antibacteriële middelen worden toegediend. De belangrijkste bacteriële oorzaken van CAP zijn goed beschreven, waarbij Streptococcus pneumoniae de belangrijkste ziekteverwekker is in alle leeftijdsgroepen. Recente onderzoeken en ons eerdere werk hebben aangetoond dat viraal geassocieerde CAP verantwoordelijk kan zijn voor 20 tot 30% van de CAP. Daarom zijn laboratoriumtests die zorgen voor een nauwkeurige en tijdige bepaling van de infectieuze agentia die verband houden met CAP belangrijk. Er is een breed scala aan tests beschikbaar om virale ademhalingsagentia te detecteren. Er zijn snelle antigeentests beschikbaar voor influenza A en B en het respiratoir syncytieel virus (RSV), maar deze tests hebben een lage gevoeligheid en specificiteit.

Moleculaire diagnostische tests waarbij gebruik wordt gemaakt van de polymerasekettingreactie (PCR)-methode om RNA of DNA van de infectieuze agentia te detecteren, hebben het vermogen om zowel virale als bacteriële pathogenen in klinische monsters te detecteren verbeterd, maar zijn technisch uitdagend en tijdrovend. De opkomst van gevoelige moleculaire detectiemethoden op het point-of-care (POC) heeft een snelle diagnose van respiratoire virusinfecties mogelijk gemaakt. Er is een POC-systeem ontwikkeld en goedgekeurd door de FDA dat het realtime PCR-proces automatiseert en monstervoorbereiding, amplificatie, detectie en analyse integreert in één compleet proces. Initiële onderzoeken hebben aangetoond dat dergelijke POC-multiplex-PCR-systemen voorheen ondergewaardeerde virale of atypische infecties bij kortademige patiënten op de spoedeisende hulp identificeerden. Ondanks de beschikbaarheid van zeer nauwkeurige virale testresultaten, geeft het stopzetten van de de-escalatie van antibiotica nog steeds aanleiding tot bezorgdheid, omdat polymicrobiële infecties waarbij bacteriële en virale pathogenen betrokken zijn veel voorkomen bij oudere volwassenen. Een ideaal diagnostisch hulpmiddel voor CAP voor CAP, dat als leidraad kan dienen voor het nauwkeurig voorschrijven van antibiotica, zou daarom de volgende drie kenmerken moeten omvatten: ten eerste, inclusief een breed scala aan zowel veel voorkomende virale als bacteriële pathogenen voor CAP, ten tweede, inclusief algemene geneesmiddelresistentiegenen voor bacteriële pathogenen, en ten slotte, eenvoudige bediening met snelle doorlooptijd en hoge nauwkeurigheid.

Een dergelijk diagnostisch hulpmiddel is onlangs ontwikkeld. Het BIOFIRE® FILMARRAY®-pneumoniepanel plus tests voor 18 bacteriën (11 gramnegatief, 4 grampositief en 3 atypisch), 7 antibioticaresistentiemarkers en 9 virussen die longontsteking en andere infecties van de lagere luchtwegen veroorzaken. De doelbacteriën omvatten het Acinetobacter calcoaceticus-baumannii-complex, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae-groep, Moraxella catarrhalis, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes. Zeven antibioticagenen omvatten ESBL (CTX-M), carbapenemasen (KPC, NDM, Oxa48-achtig, VIM, IMP, methicillineresistentie (mecA/mecC en MREJ). Tot de atypische ziekteverwekkers behoren Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae en Chlamydia pneumoniae. Het virus omvatte influenza A, influenza B, adenovirus, coronavirus, para-influenzavirus, respiratoir syncytieel virus, menselijk rhinovirus/enterovirus, menselijk metapneumovirus en zelfs het Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV). Het Filmarray-systeem is een systeem van de Amerikaanse FDA dat monstervoorbereiding, nucleïnezuurextractie en -zuivering, amplificatie, detectie en analyse integreert in één eenvoudig systeem dat slechts 2 minuten hands-on tijd vereist, met een totale looptijd van ongeveer een uur. Momenteel bedraagt ​​de algehele gevoeligheid en specificiteit voor bronchoalveolaire (BAL)-achtige monsters respectievelijk 96,2% en 98,3%, en voor sputummonsters een gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk 96,3% en 97,2%.

In deze studie willen we de impact beoordelen van de implementatie van moleculaire POC-tests voor pneumoniepathogenen in combinatie met procalcitoninetests op oudere patiënten die zich op de spoedeisende hulp presenteren met ernstige acute luchtwegaandoeningen. We zullen een prospectieve cohortstudie uitvoeren op de spoedeisende hulp van twee stedelijke medische centra. De klinische impact zal worden geëvalueerd door parallelle vergelijking tussen het experimentele cohort en een willekeurig geselecteerd controlecohort. Naast de moleculaire POC-test zullen we ook procalcitonine testen op deze patiënten. Met een zeer gevoelige moleculaire POC-test zal de detectie van gekoloniseerde pathogenen waarschijnlijk aanzienlijk toenemen. PCT is een voorloper van calcitonine die constitutief wordt uitgescheiden door C-cellen van de schildklier en K-cellen van de longen. Bij gezonde personen is PCT normaal gesproken niet detecteerbaar (lager dan 0,01 ng/ml). Wanneer PCT wordt gestimuleerd door endotoxine, wordt het snel geproduceerd door parenchymaal weefsel door het hele lichaam. In tegenstelling tot C-reactief proteïne reageert PCT niet op steriele ontstekingen of virale infecties. Meerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat procalcitoninespiegels van minder dan 0,25 µg/l als leidraad kunnen dienen bij de beslissing om antibiotica te onthouden of de behandeling vroegtijdig te stoppen. Bovendien kan een procalcitoninegehalte van minder dan 0,1 µg/l duiden op kolonisatie. Wij veronderstellen dat de nieuwe diagnostische aanpak de behandeling met antibiotica beter zou begeleiden en uiteindelijk de uitkomst van de patiënt zou verbeteren.