Forholdet mellom svangerskapsalder og urinkonsentrasjon av S100B hos premature og terminfødte spedbarn i den første uken av livet

S100B er et kalsiumbindende protein med lav molekylvekt som hovedsakelig finnes i sentralnervesystemet (CNS), spesielt astrogliaceller.[1] S100B spiller en rolle i kalsiumavhengig informasjonsbehandling og intracellulært er involvert i reguleringen av cytoskjelett og cellemorfologi.[1] S100B skilles ut av astrocytter og viser doseavhengige ekstracellulære cytokinfunksjoner. I vevskultur ved nanomolar konsentrasjon stimulerer S100B nevronal vekst, utvikling og regenerering og beskytter mot degenerasjon. Ved mikromolar konsentrasjon er S100B nevrotoksisk [2] og stimulerer apoptose potensielt gjennom interaksjon med RAGE-reseptor, ved induksjon av NO-syntase og gjennom caspase-kaskaden.

Beviset for å støtte S100Bs rolle i utvikling og modning av CNS er at S100B er differensielt fordelt i forskjellige kortikale områder av hjernen under fosterutvikling og øker konsentrasjonen under svangerskapet.[3] Det er postulert at tidlig i utviklingen stimulerer S100B gliacelleproliferasjon, mens det senere fører til utvidelse av neuritter, regulering av fiberspirer, dannelse/vedlikehold av synapser og modning av gliaceller.[1] Konsentrasjonen av navlestrengsblod av S100B har vist seg å være omvendt relatert til svangerskapsalder mellom 27 til 42 ukers svangerskap.[4] Tretti termin spedbarn (37-42 uker) hadde en gjennomsnittlig S100B-konsentrasjon i navlestrengsblod på 0,47 ug/L (område 0-1,5 ug/L), mens 28 premature spedbarn (27-36 uker) hadde en gjennomsnittlig navlestrengsblodkonsentrasjon på 1,14 ug/L (område 0,5 og 2,7 ug/L). Høyere serumkonsentrasjon av S100B hos premature spedbarn kan skyldes den fysiologiske økningen observert under utvikling og/eller mangel på integritet av blod-hjerne-barrieren.

S100B frigjøres fra skadede astrogliaceller og kan reflektere nevronal skade.[5,6] Konsentrasjonen av S100B er forhøyet i cerebrospinalvæske (CSF) hos voksne pasienter innen 48 timer etter infarkt og forblir forhøyet i minst 7 dager etter hendelsen.[6] S100B er også forhøyet i CSF de første 3 dagene etter traumatisk hjerneskade [7] og subaraknoidal blødning.[8] På grunn av sin lave molekylvekt, krysser S100B lett en dysfunksjonell blod-hjerne-barriere, og serumkonsentrasjonen av S100B er betydelig økt hos voksne pasienter etter traumatisk hjerneskade [9], hjerneslag [10] eller hjertestans.[5] Serum S100B stiger i 2-4 dager etter hjernetraume eller infarkt, og konsentrasjonen korrelerer med størrelsen på skaden identifisert ved CT-skanning. [9,10] Etter hjertestans var S100B-konsentrasjonen i serum statistisk forhøyet med 30 minutter etter oppstart av HLR og fortsatte å være signifikant forhøyet hos de pasientene som senere viste hjerneskade ved CT-skanning eller nevrologisk undersøkelse.[5] Denne betydelige økningen i serum S100B varte i minst 7 dager. I tillegg korrelerte serum S100B konsentrasjon med sykelighet [9] og nevrologisk utfall. [10] Mens t1/2 av S100B er ~2 timer hos voksne, indikerer vedvarende økt konsentrasjon av S100B i serum kontinuerlig frigjøring fra skadede celler.

Det vanligste CNS-traumaet for premature spedbarn er intraventrikulær blødning (IVH).[11] IVH har sin opprinnelse i mikrosirkulasjonen/kapillærnettverket til kimmatrisen. Endret cerebral blodstrøm sekundært til dårlig cerebral autoregulering eller systemisk hypo- eller hypertensjon, blodplate- og koagulasjonsforstyrrelser, infeksjon og redusert kapillærintegritet og vaskulær støtte har vært implisert i patogenesen av IVH. IVH graderes (1-4) etter omfang av blødning sett ved ultralyd. I klasse I IVH er blodet begrenset til den germinale matrisen. I Grad II IVH er blod tilstede i germinal matriks og en liten del blod er tilstede i ventriklene. Grad III IVH oppstår når ventriklene er fylt med blod og utvidet. I Grad IV IVH strekker blod seg inn i hjerneparenkymet på grunn av venøs overbelastning av de terminale venene som grenser til sideventriklene, noe som fører til nekrose av hvit substans. Grad I og II IVH er ikke assosiert med en økning i utviklingsavvik, men sikrer ikke normalitet. Grad III og IV IVH (alvorlig IVH) er sterkt assosiert med utviklingsforsinkelse, spesielt spastisk hemiplegi som påvirker underekstremitetene mer enn de øvre ekstremiteter på grunn av nærhet til blødningen til de synkende motorfibrene, og kan også påvirke intellektet. IVH, både mild (grad 1-2) og alvorlig (grad 3-4) sees sjelden hos spedbarn med svangerskapsalder > 28 uker på grunn av utviklingsmessig involusjon av kar i germinal matriks som er kilden til denne blødningen.[11 ]

På grunn av sin lave molekylvekt (10,5 kD) og høye løselighetsgrad, skilles S100B ut gjennom nyrene. Det er påvist i den første tomme urinen hos spedbarn mellom 26-42 svangerskapsuker, med det mest premature spedbarnet som viser den høyeste konsentrasjonen av S100B (3,17 ug/L).[12] Gjennomsnittlig konsentrasjon av S100B i urin hos fullførte spedbarn (n=60) var 0,07 ug/L. Denne studien er forvirret av ingen omtale av intrakraniell patologi, utilstrekkelig antall premature spedbarn, og faktiske data ble ikke vist. I en annen studie ble S100B forhøyet i urin hos premature spedbarn (29-35 ukers svangerskap) med IVH (grad 2-4) ved fødselen og fortsatte å øke over de påfølgende 3 dagene sammenlignet med kontrollpremature spedbarn. [13] Alvorlighetsgraden av IVH korrelerte signifikant med konsentrasjonen av S100B i urinen. Det høyeste nivået av S100B ble sett hos de fem spedbarnene som døde. En viktig begrensning ved den ovennevnte studien er utilstrekkelig pasientregistrering for å tillate korrelasjon av både svangerskapsalder og tilstedeværelse av alvorlig IVH på urin S100B-konsentrasjon. Nylig har vi vist at urinkonsentrasjonen av S100B ikke er forhøyet hos svært premature spedbarn (23-28 ukers svangerskap) uten intrakraniell patologi.[pas abstrakt] Imidlertid hadde svært premature spedbarn med alvorlig IVH (grad 3-4) signifikant forhøyet urinkonsentrasjon av S100B på dag 1. [14]

De spesifikke målene med denne studien er å etablere baseline S100B-konsentrasjon i urinen til spedbarn med svangerskapsalder > 28 uker. I tillegg vil virkningen av intrakraniell patologi, det vil si IVH hos premature spedbarn, bli ytterligere undersøkt. I den forrige studien hadde spedbarn som utviklet nekrotiserende enterokolitt (NEC) ekstremt høye nivåer av S100B den første uken av livet. NEC påvirker premature spedbarn, for det meste 26-32 ukers svangerskap, og kan resultere i død eller markant økte komplikasjoner og lengre oppholdstid. Sekundæranalyse av spedbarn i denne studien vil undersøke om utviklingen av NEC er signifikant assosiert med en høy konsentrasjon av S100B i urinen. Hvis dette er sant, er en teori for å forklare dette funnet at spedbarn som utvikler NEC hadde en hendelse rundt fødselstidspunktet som forårsaket redusert intestinal perfusjon som tillot økt mottakelighet for utvikling av NEC.