Förhållandet mellan graviditetsålder och urinkoncentration av S100B hos prematura spädbarn och spädbarn under den första levnadsveckan

S100B är ett kalciumbindande protein med låg molekylvikt som huvudsakligen finns i det centrala nervsystemet (CNS), särskilt astrogliaceller.[1] S100B spelar en roll i kalciumberoende informationsbehandling och intracellulärt är involverat i regleringen av cytoskelett och cellmorfologi.[1] S100B utsöndras av astrocyter och uppvisar dosberoende extracellulära cytokinfunktioner. I vävnadsodling vid nanomolär koncentration stimulerar S100B neuronal tillväxt, utveckling och regenerering och skyddar mot degeneration. Vid mikromolär koncentration är S100B neurotoxisk [2] och stimulerar potentiellt apoptos genom interaktion med RAGE-receptorn, genom induktion av NO-syntas och genom kaspaskaskaden.

Bevisen för att stödja S100B:s roll i utveckling och mognad av CNS är att S100B är differentiellt fördelat i olika kortikala regioner i hjärnan under fosterutvecklingen och ökar i koncentration under graviditeten.[3] Det postuleras att tidigt i utvecklingen stimulerar S100B gliacellsproliferation medan det senare leder till förlängning av neuriter, reglering av fiberskottning, bildning/underhåll av synapser och mognad av gliaceller.[1] Koncentrationen i navelsträngsblod av S100B har visat sig vara omvänt relaterad till graviditetsåldern mellan 27 och 42 veckors graviditet.[4] Trettio blivande spädbarn (37-42 veckor) hade en medelkoncentration av navelsträngsblod S100B på 0,47 ug/L (intervall 0-1,5 ug/L) medan 28 för tidigt födda barn (27-36 veckor) hade en medelkoncentration av navelsträngsblod på 1,14 ug/L (intervall 0,5 och 2,7 ug/L). Högre serumkoncentration av S100B hos för tidigt födda barn kan bero på den fysiologiska ökningen som noterats under utvecklingen och/eller bristande integritet hos blod-hjärnbarriären.

S100B frisätts från skadade astrogliaceller och kan återspegla neuronal skada.[5,6] Koncentrationen av S100B är förhöjd i cerebrospinalvätska (CSF) hos vuxna patienter inom 48 timmar efter infarkt och förblir förhöjd i minst 7 dagar efter händelsen.[6] S100B är också förhöjt i CSF under de första 3 dagarna efter traumatisk hjärnskada [7] och subaraknoidal blödning.[8] På grund av sin låga molekylvikt passerar S100B lätt en dysfunktionell blod-hjärnbarriär och serumkoncentrationen av S100B ökar signifikant hos vuxna patienter efter traumatisk hjärnskada [9], stroke [10] eller hjärtstillestånd.[5] Serum S100B stiger i 2-4 dagar efter hjärntrauma eller infarkt och dess koncentration korrelerar med storleken på skadan som identifierats av CT-skanning. [9,10] Efter hjärtstillestånd var S100B-koncentrationen i serum statistiskt förhöjd med 30 minuter efter påbörjad HLR och fortsatte att vara signifikant förhöjd hos de patienter som senare uppvisade hjärnskador genom CT-skanning eller neurologisk undersökning.[5] Denna signifikanta höjning av serum S100B varade i minst 7 dagar. Dessutom korrelerade serum S100B-koncentrationen med sjuklighet [9] och neurologiskt utfall.[10] Medan t1/2 för S100B är ~2 timmar hos vuxna, indikerar en ihållande ökad koncentration av S100B i serum kontinuerlig frisättning från skadade celler.

Det vanligaste CNS-trauman för för tidigt födda barn är intraventrikulär blödning (IVH).[11] IVH har sitt ursprung i mikrocirkulationen/kapillärnätverket i den germinala matrisen. Förändrat cerebralt blodflöde sekundärt till dålig cerebral autoreglering eller systemisk hypo- eller hypertoni, blodplätts- och koagulationsstörningar, infektion och minskad kapillär integritet och vaskulärt stöd har varit inblandade i patogenesen av IVH. IVH graderas (1-4) efter omfattningen av blödning sedd med ultraljud. I grad I IVH är blodet begränsat till den germinala matrisen. I Grad II IVH finns blod i den germinala matrisen och en liten del blod finns i ventriklarna. Grad III IVH uppstår när ventriklarna fylls med blod och vidgas. I Grad IV IVH sträcker sig blod in i hjärnans parenkym på grund av venös trängsel av de terminala venerna som gränsar till de laterala ventriklarna, vilket leder till nekros av vit substans. Graderna I och II IVH är inte associerade med en ökning av utvecklingsavvikelser, men försäkrar inte normalitet. Graderna III och IV IVH (svår IVH) är starkt förknippade med utvecklingsförsening, speciellt spastisk hemiplegi som påverkar de nedre extremiteterna mer än de övre extremiteterna på grund av blödningens närhet till de nedåtgående motorfibrerna, och kan också påverka intellektet. IVH, både mild (grad 1-2) och svår (grad 3-4) ses sällan hos spädbarn med graviditetsålder > 28 veckor på grund av utvecklingen av kärlen i germinal matris som är källan till denna blödning.[11 ]

På grund av sin låga molekylvikt (10,5 kD) och höga löslighetsgrad utsöndras S100B genom njurarna. Det har upptäckts i den första tomma urinen hos spädbarn mellan 26-42 veckors graviditet, där det mest prematura barnet uppvisar den högsta koncentrationen av S100B (3,17 ug/L).[12] Genomsnittlig koncentration av S100B i urin hos fullgångna spädbarn (n=60) var 0,07 ug/L. Denna studie förvirras av att intrakraniell patologi inte nämns, otillräckligt antal för tidigt födda barn och faktiska data visades inte. I en annan studie var S100B förhöjt i urin hos prematura spädbarn (29-35 veckors graviditet) med IVH (grad 2-4) vid födseln och fortsatte att öka under de efterföljande 3 dagarna jämfört med kontrollför tidigt födda spädbarn.[13] Svårighetsgraden av IVH korrelerade signifikant med koncentrationen av S100B i urinen. Den högsta nivån av S100B sågs hos de fem spädbarn som dog. En viktig begränsning av den ovan citerade studien är otillräcklig patientregistrering för att möjliggöra korrelation av både graviditetsålder och förekomst av allvarlig IVH på urin S100B-koncentration. Nyligen har vi visat att urinkoncentrationen av S100B inte är förhöjd hos mycket för tidigt födda barn (23-28 veckors graviditet) utan intrakraniell patologi.[pas abstract] Emellertid hade mycket för tidigt födda barn med svår IVH (grad 3-4) signifikant förhöjd urinkoncentration av S100B på dag 1.[14]

De specifika syftena med denna studie är att fastställa baslinje S100B-koncentration i urinen hos spädbarn med graviditetsålder > 28 veckor. Dessutom kommer effekten av intrakraniell patologi, det vill säga IVH hos för tidigt födda barn, att undersökas ytterligare. I den tidigare studien hade spädbarn som utvecklade nekrotiserande enterokolit (NEC) extremt höga nivåer av S100B under den första levnadsveckan. NEC påverkar för tidigt födda barn, mestadels 26-32 veckors graviditet, och kan resultera i dödsfall eller markant ökade komplikationer och förlängd vistelsetid. Sekundär analys av spädbarn i denna studie kommer att undersöka om utvecklingen av NEC är signifikant associerad med en hög koncentration av S100B i urinen. Om detta är sant, är en teori för att förklara detta fynd att spädbarn som utvecklar NEC hade en händelse runt födseln som orsakade minskad tarmperfusion vilket medgav ökad känslighet för utveckling av NEC.