Koblingen mellom vann- og saltinntak, kroppsvekt, hypertensjon og nyrestein: et vanskelig puslespill

Bakgrunn og begrunnelse

Nephrolithiasis er en sykdom som kan defineres som sosial, på grunn av dens utbredte utbredelse og dens stadig økende forekomst i industrialiserte land med høy levestandard (1). I Italia rammer den i underkant av 10 % av befolkningen, noe som fører til utgifter på ca. 200 millioner euro/år for sykehusinnleggelser alene (2). Idiopatisk kalsiumnefrolitiasis (ICN) med dannelse av kalsiumoksalatsteiner, noen ganger blandet med kalsiumfosfatsteiner, er den vanligste formen, med en forekomst på omtrent 80 % (3,4). Når det gjelder fordeling i de to kjønnene, er det observert noe høyere forekomst hos menn. Patogenesen til ICN involverer både genetiske og ervervede faktorer (5), hvis kombinasjon fører til biokjemiske urinavvik som ligger i roten til steindannelse. En høy grad av kalsium-oksalat og/eller kalsium-fosfat-overmetning fører til dannelsen av reir av krystaller som deretter kan vokse og aggregeres for å danne en stein. Elementene og urinforbindelsene som er involvert i krystalliseringsprosessen, enten de er inhibitorer eller promotere, er kjent som risikofaktorer for urinstein. For Ca-oxalat er de: lavt urinvolum (<2 l/dag), hyperkalsiuri (>250 mg/dag), hyperoksaluri (>40 mg/dag), hyperurikosuri (>600 mg/dag), hypocitraturi (<320 mg/dag). dag) og hypomagnesuri (<50 mg/dag). For Ca-fosfat, i tillegg til de ovennevnte faktorene, får også hyperfosfaturi (>1000 mg/dag) og urin pH betydelig betydning: en pH>7 fremmer dannelsen av steiner som hovedsakelig består av fosfater, mens en pH på mellom 6 og 7 assosiert med et urinvolum <1l/dag, kan farlig øke Ca-fosfat-overmetningen og føre til dannelse av blandede Ca-oxalat- og Ca-fosfatsteiner. Til slutt, for urinsyresteinsykdom er elementene involvert hyperurikosuri og pH < 5,5. Blant steinrisikofaktorene er hyperkalsiuri med en forekomst på rundt 50 % hyppigst funnet i urinen til pasienter som er rammet av ICN. Når det gjelder debutalder, er det to topper, en mellom 20 og 30 år og en mellom 50 og 60 år.

Hypertensjon og fedme er også utbredte sosiale sykdommer med viktige epidemiologiske likheter med nefrolithiasis. Disse tilhørighetene har gjennom årene ført til at etterforskere har søkt sammenkoblinger mellom de tre sykdommene for å finne et vanlig patogent øyeblikk. Når det gjelder hypertensjon, har ulike studier vist at urinutskillelse av kalsium er større hos hypertensive enn hos normotensive. En lineær assosiasjon mellom utskillelse av 24-timers kalsium og arterielt blodtrykk er påvist i en rekke studier, inkludert INTERSALT (6). I 1999, etter å ha fulgt opp 132 hypertensive og 135 kontroller i 5 år, publiserte vår gruppe en artikkel som rapporterte utbruddet av steinsykdom hos hypertensive i betydelig høyere prosenter sammenlignet med kontrollene, med en RR på 5,5 (7). Dessuten publiserte Madore og Curhan et år tidligere to studier (8,9) utført på en stor kohort amerikanere der de viste at pasienter med tidligere nephrolithiasis uten hypertensjon var mer utsatt for å bli hypertensive under oppfølgingen enn ikke steindannere. Disse resultatene, ytterligere bekreftet av mange påfølgende studier, klarte imidlertid ikke å avklare tvilen om hvorvidt det er hyperkalsiuri hos hypertensive pasienter som disponerer dem for utvikling av steinsykdom eller om det er nyreskaden, om enn mikroskopisk, forårsaket av stein. sykdom som utløser utvikling av hypertensjon. Vitenskapelig litteratur har imidlertid identifisert, for både hypertensive, steindannere og kontroller, en lineær sammenheng mellom utskillelse av kalsium og utskillelse av natrium, hvor kalsium er den avhengige variabelen og hvor helningen til den rette linjen, dvs. økningen av kalsium for hver mmol natrium, er mye høyere hos både steindannere og hypertensive enn hos kontroller. Dessuten, så langt tilbake som på 80-tallet, ble det vist at en reduksjon i inntak av kjøkkensalt fra 10 g til 4 g per dag, har kapasitet til å redusere calciuria mer enn en reduksjon i kalsiuminntak fra 1000 mg til 500 mg (10 ,11).

I 2002 bekreftet vi disse eksperimentelle dataene med en artikkel publisert i New England Journal of Medicine der vi demonstrerte i tilbakevendende mannlige hyperkalsuriske steindannere fulgt opp i 5 år, at en normal diett med lavt saltinnhold og lavt proteininnhold hadde kraft til å redusere både calciuria og steinresidiv mye mer betydelig enn en lavkalsiumdiett (12). Det var åpenbart ikke mulig å skille effekten av restriksjonen av natrium fra restriksjonen av protein. Begge diettene ble ledsaget av anbefalingen om å drikke vann, hvis effektivitet allerede var demonstrert i steindannere i første episode i en tidligere studie randomisert med en oppfølging på 5 år utført på 199 steindannere og 101 kontroller (13).

Den sentrale rollen til kroppsvekt i å bestemme steinrisiko er tydelig beskrevet i vitenskapelig litteratur. BMI, vekt, abdominal omkrets er uavhengig assosiert med nyresteinsrisiko (14). Likevel er mekanismene som ligger til grunn for denne sammenhengen fortsatt ukjente. Det finnes data i litteraturen som tyder på at kroppsvekt kan påvirke utskillelsen av mange promotere eller hemmere av krystallinsk aggregering. For eksempel har noen befolkningsstudier i USA vist hvordan urin pH er omvendt korrelert til kroppsvekt og hvordan urinutskillelse av kalsium, oksalat og urinsyre øker når kroppsvekten øker (15,16). Til tross for disse dataene forblir effekten av kroppsvekt på utskillelsen av mange risikofaktorer for urinstein delvis ukjent; dette skyldes de begrensede vektkategoriene, det lave antallet overvektige personer i studiepopulasjonene, fraværet av en kontrollgruppe med "ikke-steindannere" og manglende registrering av matinntak i de publiserte studiene. I tillegg til dette, når det gjelder urinutskillelse, kan vurdering av overvekt utelukkende på grunnlag av BMI-verdier og abdominal omkrets virke noe reduktiv. Det ser ut til å være mer nyttig å vurdere kroppssammensetning, mager masse, fettvevsmasse og mineralmasse. På denne måten, ved å bedre stratifisere fedmeklasser, kan det bli enklere å forstå de intrikate endokrine/metabolske endringene som skjer ved fedme (hyperinsulinisme, hyperøstrogenisme etc.) og etablere bedre korrelasjoner med urinutskillelse av steinrisikofaktorer. Noen studier (16) har faktisk vist en svak økning i den totale forekomsten av steinsykdom hos kvinnelige overvektige pasienter sammenlignet med menn, med en litt høyere gjennomsnittsalder hos kvinner og uansett alder like, med en lavere antall tilbakefall hos hunnene sammenlignet med hannene. Disse fenomenene påvirkes sannsynligvis av konsentrasjonen av serumøstrogener og av omdannelsen i fettvevet til binyreandrogenene til østrogener; ikke desto mindre er effekten av serumøstrogener på urinutskillelsen av kalsium ukjent. Endelig har noen studier vist at kroppsvekt også påvirker sammensetningen av steinene. Det er faktisk påvist hvordan forekomsten av urinsyrestein er høyere hos overvektige/fedmepasienter enn hos normalvektige pasienter; noen studier har fremhevet at pasienter med idiopatisk urinsyrenefrolitiasis har en høyere BMI enn hyperurikosuriske pasienter som danner kalsiumoksalatsteiner. Den patofysiologiske koblingen bør søkes ved hyperinsulinisme: faktisk er insulinresistens assosiert med en reduksjon i produksjonen av nyreammoniakk som fører til en påfølgende reduksjon i urin pH, karakteristisk for urinsyresteinsykdom (17). Denne teorien er indirekte bekreftet av det nevnte indirekte forholdet mellom BMI og 24-timers urin pH og funnet at også aldersrelatert redusert urinforsuringsevne øker risikoen for urinsteinsykdom, uavhengig av kroppsvekt. På grunnlag av ovenstående er det klart hvordan tilstedeværelsen av overvekt/fedme, urinsyre eller blandet steinsykdom kan gi mistanke om et metabolsk syndrom: det er imidlertid ingen konklusive studier på dette, og har heller ingen effekt på dette. steinrisiko og arterielt blodtrykk ved vannterapi og en diett med lite salt i en populasjon av overvektige/fedme steindannere er tilstrekkelig studert.

Til syvende og sist viser nefrolithiasis, arteriell hypertensjon og overvekt/fedme seg å være nært forbundet, og det er mulig å utvikle målrettede dietter som tar sikte på å redusere risikoen for sykdom og død fra denne sykdommen. Blant slike dietttilnærminger synes reduksjon av natriumklorid i mat, økt hydrering og økt inntak av mat med alkalisk potensial (18) å spille en viktig rolle.

I mange år nå har vår forskningsenhet vært involvert i prosjekter, delvis finansiert av det italienske universitets- og forskningsdepartementet (MIUR), rettet mot å studere effektene indusert av kostholdsendringer hos pasienter med kalsiumsteinsykdom. Målet med dette prosjektet er å utdype vår kunnskap om sammenhengen mellom steinsykdom, hypertensjon, kroppsvekt og vann- og saltinntak både i befolkningen generelt i Parma-området, der historisk og gastronomisk tradisjon har normalt kosthold en tendens til å ha et høyt saltinnhold, og i en utvalgt populasjon av steindannere og hypertensive.

Eksperimentell design/beskrivelse av metodikk

Som allerede nevnt er målet med dette prosjektet å forsøke å klargjøre sammenhengen mellom idiopatisk kalsiumsteinsykdom, salt- og vanninntak, hypertensjon og kroppsvekt.

Studiet vil bli delt inn i to delprosjekter:

1. Vurdering av salt- og vanninntaket i den generelle befolkningen i området Parma (varighet 24 måneder)
2. Vurdering av effekten av en diett med lite salt + vannterapi vs vannterapi alene i ett år hos pasienter med idiopatisk kalsiumsteinsykdom, både menn og kvinner, normal- og hypertensive uten behandling (varighet 12 måneder)

Minst 350 friske kontroller, 100 hypertensive ikke-steindannere uten behandling, 150 normotensive steindannere og 100 hypertensive steindannere uten behandling vil bli registrert i studien. Både kontrollene og steindannerne vil bli delt inn etter en 4-klasses BMI-skala. Klassene vil ha følgende egenskaper: Klasse 1 BMI £ 18,9 (undervektig tilstand); Klasse 2 BMI mellom 19 og 24,9 (normal vekttilstand); Klasse 3 BMI mellom 25 og 29,9 (overvektstilstand); Klasse 4 BMI > 30 (fedme). De påmeldte pasientene vil få registrert sin sykehistorie hvoretter de vil bli utsatt for måling av antropometriske parametere og arterielt blodtrykk, og det vil bli utarbeidet en steinrisiko miniprofil inkludert volum, kreatinin, natrium, kalium og kalsium målt iht. metodene som er publisert. Som kjent regnes 24-timers urinnatrium som "gullstandarden" for vurdering av matrelatert saltinntak, kreatinin er en sensitiv markør for mager masse, kalium er en indeks for kroppens alkaliske potensial og kalsium har viktig patofysiologisk rolle beskrevet ovenfor.

Steindannerne vil bli randomisert til å motta en lavsalt+vannterapidiett eller vannterapi alene, i ett år. Begrepet "vannterapi" refererer til et rikelig inntak av vann med lavt mineral- og lavt natriuminnhold (minst 2 liter om vinteren og 3 om sommeren). Bare for steindannere vil antropometriske parametere og arterielt blodtrykk ved slutten av 12-månedersperioden bli målt en gang til, og urin-miniprofilen vil bli gjentatt.

Mål

Delprosjekt 1) "Vurdering av salt- og vanninntaket i den generelle befolkningen i området Parma"

Hovedmål Å vurdere forbruket av kjøkkensalt (NaCl) og vanninntaket i den generelle befolkningen i området Parma etter justering for BMI, og å studere eventuelle sammenhenger med tilstedeværelsen av arteriell hypertensjon.

Sekundære mål

1. For å studere urin-natrium-kalsium-forholdet i den generelle normo- og hypertensive befolkningen uten behandling.
2. For å bekrefte det beskrevne forholdet mellom 24-timers kalsiuri og arterielt blodtrykk.
3. For å identifisere eventuelle korrelasjoner mellom BMI og urinløse stoffer.
4. Å stratifisere salt- og vanninntaket etter alderskategori.
5. For å vurdere steinrisikoen i den generelle normo- og hypertensive befolkningen uten behandling.
6. Å definere urin-natrium-kalium-volum forhold i den generelle normo- og hypertensive befolkningen uten behandling.

Delprosjekt 2) "Vurdering av effektene av en lavsalt + vannterapidiett vs vannterapi alene i ett år hos pasienter med idiopatisk kalsiumsteinsykdom, både menn og kvinner, normal- og hypertensive uten behandling (varighet 12 måneder)"

Hovedmål Å vurdere effekten av en saltfattig diett + vannterapi vs vannterapi alene, opprettholdt i ett år, på kalsiuri, arterielt blodtrykk og kroppsvekt hos normo- og hypertensive steindannere.

Sekundære mål

1. For å studere urin-natrium-kalsium-forholdet i normo- og hypertensive steindannere uten behandling og sammenligne det med matchede ikke-steindannere.
2. Å studere forholdet mellom 24-timers kalsiuri og arterielt blodtrykk hos steindannere og sammenligne det med matchede ikke-steindannere.
3. For å identifisere eventuelle korrelasjoner mellom BMI og urinløse stoffer og evaluere forskjellene med matchede ikke-steindannere.
4. Å stratifisere salt- og vanninntaket etter alderskategori og residivrate i tilbakevendende steindannere.
5. For å vurdere samsvar med lavsaltdietten etter ett år.
6. Å definere urin-natrium-kalium-volumforhold i normo- og hypertensive steindannere uten behandling og sammenligne dem med matchede ikke-steindannere.