As ligações entre ingestão de água e sal, peso corporal, hipertensão e cálculos renais: um quebra-cabeça difícil

Antecedentes e justificativa

A nefrolitíase é uma doença que pode ser definida como social, devido à sua ampla distribuição e sua incidência continuamente crescente em países industrializados com alto padrão de vida (1). Na Itália, atinge pouco menos de 10% da população, levando a gastos de aprox. 200 milhões de euros/ano apenas para internações hospitalares (2). A Nefrolitíase de Cálcio Idiopática (ICN) com formação de cálculos de oxalato de cálcio, às vezes misturados com cálculos de fosfato de cálcio, é a forma mais comum, com incidência de aproximadamente 80% (3,4). No que diz respeito à distribuição nos dois sexos, observou-se uma incidência ligeiramente superior no sexo masculino. A patogênese do ICN envolve fatores genéticos e adquiridos (5), cuja combinação leva a anomalias bioquímicas urinárias que estão na raiz da formação de cálculos. Uma alta taxa de supersaturação de oxalato de cálcio e/ou fosfato de cálcio leva à formação de ninhos de cristais que podem então crescer e se agregar para formar uma pedra. Os elementos e compostos da urina envolvidos no processo de cristalização, sejam eles inibidores ou promotores, são conhecidos como fatores de risco de cálculos urinários. Para Ca-oxalato são: baixo volume urinário (<2 l/dia), hipercalciúria (>250mg/dia), hiperoxalúria (>40 mg/dia), hiperuricosúria (>600 mg/dia), hipocitratúria (<320 mg/dia dia) e hipomagnesúria (<50 mg/dia). Para o Ca-fosfato, além dos fatores citados, a hiperfosfatúria (>1000 mg/dia) e o pH urinário também adquirem grande importância: um pH >7 favorece a formação de cálculos predominantemente compostos por fosfatos, enquanto um pH entre 6 e 7 associado a um volume de urina <1l/dia, pode aumentar perigosamente a supersaturação de fosfato de cálcio e levar à formação de cálculos mistos de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio. Finalmente, para a litíase por ácido úrico, os elementos envolvidos são hiperuricosúria e pH < 5,5. Dentre os fatores de risco para cálculo, o mais comum encontrado na urina dos pacientes acometidos por NCI é a hipercalciúria com incidência em torno de 50%. No que diz respeito à idade de início, verificam-se dois picos, um entre os 20 e os 30 anos e outro entre os 50 e os 60 anos.

A hipertensão e a obesidade também são doenças sociais generalizadas com importantes semelhanças epidemiológicas com a nefrolitíase. Estas afinidades levaram, ao longo dos anos, os investigadores a procurar interligações entre as três doenças de forma a encontrar um momento patogénico comum. Em relação à hipertensão, vários estudos têm demonstrado que a excreção urinária de cálcio é maior em hipertensos do que em normotensos. Uma associação linear entre a excreção de cálcio em 24 h e a pressão arterial foi demonstrada em vários estudos, incluindo o INTERSALT (6). Em 1999, após acompanhar 132 hipertensos e 135 controles por 5 anos, nosso grupo publicou um artigo que relatou o aparecimento de litíase renal nos hipertensos em porcentagens significativamente maiores em relação aos controles, com um RR de 5,5 (7). Além disso, um ano antes, Madore e Curhan publicaram dois estudos (8,9) realizados em uma grande coorte de americanos nos quais demonstraram que pacientes com história pregressa de nefrolitíase sem hipertensão eram mais propensos a se tornarem hipertensos durante o seguimento do que não formadores de pedra. Estes resultados, confirmados por muitos estudos posteriores, não conseguiram, no entanto, esclarecer a dúvida sobre se é a hipercalciúria dos hipertensos que os predispõe ao desenvolvimento de litíase ou se é o dano renal, ainda que microscópico, causado pela litíase doença que desencadeia o desenvolvimento da hipertensão. A literatura científica identificou, no entanto, para hipertensos, formadores de cálculos e controles semelhantes, uma relação linear entre a excreção de cálcio e a excreção de sódio, onde o cálcio é a variável dependente e onde a inclinação da linha reta, ou seja, o aumento de cálcio para cada mmol de sódio, é muito maior em formadores de cálculos e hipertensos do que em controles. Além disso, já nos anos 80, foi demonstrado que uma redução na ingestão de sal de cozinha de 10 g para 4 g por dia tem a capacidade de reduzir a calciúria mais do que uma redução na ingestão de cálcio de 1000 mg para 500 mg (10 ,11).

Em 2002, confirmamos esses dados experimentais com um artigo publicado no New England Journal of Medicine, no qual demonstramos em formadores de cálculos hipercalciúricos recorrentes do sexo masculino acompanhados por 5 anos, que uma dieta normal de cálcio, com baixo teor de sal e baixa proteína teve o poder de reduzir a calciúria e as recorrências de cálculos muito mais significativamente do que uma dieta com baixo teor de cálcio (12). Obviamente não foi possível separar o efeito da restrição de sódio da restrição de proteína. Ambas as dietas foram acompanhadas pela recomendação de beber água, cuja eficácia já havia sido demonstrada em formadores de cálculos de primeiro episódio em um estudo anterior randomizado com acompanhamento de 5 anos realizado em 199 formadores de cálculos e 101 controles (13).

O papel central do peso corporal na determinação do risco de cálculo é claramente descrito na literatura científica. IMC, peso e circunferência abdominal estão independentemente associados ao risco de cálculos renais (14). No entanto, os mecanismos subjacentes a esta relação ainda são desconhecidos. Existem dados na literatura que sugerem que o peso corporal pode afetar a excreção de muitos promotores ou inibidores da agregação cristalina. Por exemplo, alguns estudos populacionais nos Estados Unidos demonstraram como o pH da urina está inversamente correlacionado com o peso corporal e como a excreção urinária de cálcio, oxalato e ácido úrico aumenta à medida que o peso corporal aumenta (15,16). Apesar desses dados, os efeitos do peso corporal na excreção de muitos fatores de risco de cálculos urinários permanecem parcialmente desconhecidos; isso se deve às categorias de peso limitadas, ao baixo número de pessoas obesas nas populações de estudo, à ausência de um grupo controle com "não formadores de cálculos" e à falha no registro da ingestão alimentar nos estudos publicados. Além disso, no que diz respeito à excreção urinária, a avaliação do excesso de peso apenas com base nos valores do IMC e da circunferência abdominal pode parecer um tanto redutora. Parece ser mais útil avaliar a composição corporal, massa magra, massa de tecido adiposo e massa mineral. Dessa forma, estratificando melhor as classes de obesidade, pode ser mais simples entender as intrincadas alterações endócrinas/metabólicas que ocorrem na obesidade (hiperinsulinismo, hiperestrogenismo etc.) e estabelecer melhores correlações com a excreção urinária de fatores de risco para cálculos. De fato, alguns estudos (16) demonstraram um leve aumento na incidência total de litíase em pacientes obesas do sexo feminino em relação aos homens, com média de idade ligeiramente superior nas mulheres e, em todo caso, idades iguais, com menor número de recorrências nas mulheres em comparação com os homens. Esses fenômenos são provavelmente afetados pela concentração de estrogênios séricos e pela transformação no tecido adiposo dos andrógenos adrenais em estrogênios; no entanto, os efeitos dos estrogênios séricos na excreção urinária de cálcio são desconhecidos. Finalmente, alguns estudos demonstraram que o peso corporal também afeta a composição das pedras. De fato, foi demonstrado como a incidência de cálculos de ácido úrico é maior em pacientes com sobrepeso/obesos do que em pacientes com peso normal; alguns estudos destacaram que pacientes com nefrolitíase de ácido úrico idiopática têm um IMC mais alto do que pacientes hiperuricosúricos que formam cálculos de oxalato de cálcio. A ligação fisiopatológica deve ser buscada no hiperinsulinismo: de fato, a resistência à insulina está associada a uma diminuição na produção de amônia renal levando a uma consequente diminuição do pH urinário, característica da doença de cálculos de ácido úrico (17). Essa teoria é indiretamente corroborada pela já mencionada relação indireta entre o IMC e o pH da urina de 24 horas e o achado de que também a redução da capacidade de acidificação urinária relacionada à idade aumenta o risco de cálculo úrico, independentemente do peso corporal. Com base no exposto, fica claro como a presença de excesso de peso/obesidade, ácido úrico ou litíase mista pode levantar suspeitas de uma Síndrome Metabólica: não há, no entanto, estudos conclusivos sobre isso, nem efeitos sobre o risco de cálculo e a pressão arterial da terapia com água e uma dieta com baixo teor de sal em uma população de formadores de cálculo com sobrepeso/obesidade foram suficientemente estudados.

Em última análise, a nefrolitíase, a hipertensão arterial e o excesso de peso/obesidade mostram-se intimamente interligados e é possível desenvolver dietas direcionadas para reduzir o risco de adoecimento e morte por esta doença. Entre essas abordagens dietéticas, a redução do cloreto de sódio nos alimentos, o aumento da hidratação e o aumento da ingestão de alimentos com potencial alcalino (18) parecem desempenhar um papel importante.

Há muitos anos, nossa unidade de pesquisa está envolvida em projetos, parcialmente financiados pelo Ministério Italiano de Universidade e Pesquisa (MIUR), voltados para o estudo dos efeitos induzidos por mudanças na dieta em pacientes com doença de cálculos de cálcio. O objetivo do presente projeto é aprofundar o conhecimento sobre a relação entre a doença de pedra, hipertensão, peso corporal e ingestão de água e sal tanto na população geral da área de Parma, onde historicamente e por tradição gastronômica a dieta normal tende a ter um alto teor de sal e em uma população selecionada de formadores de cálculos e hipertensos.

Desenho experimental/descrição de metodologias

Como já mencionado, o objetivo deste projeto é tentar esclarecer a relação entre a doença idiopática da pedra de cálcio, ingestão de sal e água, hipertensão e peso corporal.

O estudo será dividido em dois subprojetos:

1. Avaliação da ingestão de sal e água na população geral da área de Parma (duração 24 meses)
2. Avaliação dos efeitos de uma dieta com baixo teor de sal + água versus terapia com água sozinha por um ano em pacientes com doença idiopática da pedra de cálcio, homens e mulheres, normais e hipertensos sem tratamento (duração 12 meses)

Pelo menos 350 controles saudáveis, 100 hipertensos não formadores de cálculos sem tratamento, 150 normotensos formadores de cálculos e 100 hipertensos formadores de cálculos sem tratamento serão incluídos no estudo. Tanto os controles quanto os formadores de cálculos serão subdivididos de acordo com uma escala de IMC de 4 classes. As classes terão as seguintes características: Classe 1 IMC £ 18,9 (condição de baixo peso); IMC classe 2 entre 19 e 24,9 (condição de peso normal); IMC classe 3 entre 25 e 29,9 (condição de excesso de peso); Classe 4 IMC > 30 (obesidade). Os pacientes inscritos terão seu histórico médico registrado, após o qual serão submetidos à medição de parâmetros antropométricos e pressão arterial, e será elaborado um miniperfil de risco de cálculo incluindo volume, creatinina, sódio, potássio e cálcio medidos de acordo com os métodos publicados. Como se sabe, o sódio urinário de 24 horas é considerado o "padrão ouro" para a avaliação da ingestão alimentar de sal, a creatinina é um marcador sensível de massa magra, o potássio é um índice do potencial alcalino do organismo e o cálcio tem a importante papel fisiopatológico descrito acima.

Os formadores de pedra serão randomizados para receber uma dieta de terapia com baixo teor de sal + água ou apenas terapia com água, por um ano. O termo "terapia de água" refere-se a uma ingestão abundante de água com baixo teor de minerais e baixo teor de sódio (pelo menos 2 litros no inverno e 3 no verão). Apenas para os formadores de cálculos, ao final do período de 12 meses de terapia, os parâmetros antropométricos e a pressão arterial serão medidos mais uma vez e o mini-perfil urinário será repetido.

Objetivos

Subprojeto 1) "Avaliação do consumo de sal e água na população geral da área de Parma"

Objetivo primário Avaliar o consumo de sal de cozinha (NaCl) e a ingestão de água na população geral da área de Parma após ajuste para o IMC e estudar as possíveis relações com a presença de hipertensão arterial.

Objetivos secundários

1. Estudar a relação sódio-cálcio urinário na população geral de normo e hipertensos sem tratamento.
2. Confirmar a relação descrita entre calciúria de 24 horas e pressão arterial.
3. Identificar qualquer correlação entre o IMC e os solutos urinários.
4. Estratificar o consumo de sal e água por faixa etária.
5. Avaliar o risco de cálculos na população geral normo e hipertensa sem tratamento.
6. Definir as relações de sódio-potássio-volume urinário na população geral de normo e hipertensos sem tratamento.

Sub-projeto 2) "Avaliação dos efeitos de uma dieta com baixo teor de sal + água terapêutica vs terapia de água sozinha por um ano em pacientes com doença idiopática da pedra de cálcio, masculino e feminino, normais e hipertensos sem tratamento (duração 12 meses)"

Objetivo primário Avaliar os efeitos de uma dieta com baixo teor de sal + hidroterapia versus apenas hidroterapia, mantida por um ano, na calciúria, pressão arterial e peso corporal em formadores de cálculos normo e hipertensos.

Objetivos secundários

1. Estudar a relação sódio-cálcio urinário em normo e hipertensos formadores de cálculos sem tratamento e compará-la com não formadores de cálculos correspondentes.
2. Estudar a relação entre calciúria de 24 horas e pressão arterial em formadores de cálculos e compará-la com não formadores de cálculos correspondentes.
3. Identificar quaisquer correlações entre o IMC e os solutos urinários e avaliar as diferenças com formadores de cálculos não correspondentes.
4. Estratificar a ingestão de sal e água por categoria de idade e taxa de recorrência em formadores de cálculos recorrentes.
5. Avaliar a adesão à dieta hipossódica após um ano.
6. Definir as relações urinárias de sódio-potássio-volume em normo e hipertensos formadores de cálculos sem tratamento e compará-los com não formadores de cálculos correspondentes.