De verbanden tussen water- en zoutinname, lichaamsgewicht, hypertensie en nierstenen: een moeilijke puzzel

Achtergrond en redenering

Nefrolithiasis is een ziekte die als sociaal kan worden gedefinieerd vanwege de wijdverbreide verspreiding en de voortdurend toenemende incidentie in geïndustrialiseerde landen met een hoge levensstandaard (1). In Italië treft het net geen 10% van de bevolking, wat leidt tot uitgaven van ca. 200 miljoen euro/jaar alleen al voor ziekenhuisopnames (2). Idiopathische calciumnefrolithiase (ICN) met de vorming van calciumoxalaatstenen, soms gemengd met calciumfosfaatstenen, is de meest voorkomende vorm, met een incidentie van ongeveer 80% (3,4). Wat de verdeling over de twee geslachten betreft, is een iets hogere incidentie bij mannen waargenomen. De pathogenese van ICN omvat zowel genetische als verworven factoren (5), waarvan de combinatie leidt tot urinaire biochemische anomalieën die aan de basis liggen van steenvorming. Een hoge mate van oververzadiging van calciumoxalaat en/of calciumfosfaat leidt tot de vorming van nesten van kristallen die vervolgens kunnen groeien en aggregeren om een ​​steen te vormen. De elementen en urineverbindingen die betrokken zijn bij het kristallisatieproces, of het nu remmers of promotors zijn, staan ​​bekend als risicofactoren voor urinestenen. Voor Ca-oxalaat zijn dat: laag urinevolume (<2 l/dag), hypercalciurie (>250mg/dag), hyperoxalurie (>40 mg/dag), hyperuricosurie (>600 mg/dag), hypocitraturie (<320 mg/dag), dag) en hypomagnesurie (<50 mg/dag). Voor Ca-fosfaat krijgen, naast de bovengenoemde factoren, ook hyperfosfaturie (>1000 mg/dag) en pH van de urine een aanzienlijk belang: een pH>7 bevordert de vorming van stenen die overwegend uit fosfaten bestaan, terwijl een pH tussen 6 en 7 geassocieerd met een urinevolume <1l/dag, kan op gevaarlijke wijze de oververzadiging van Ca-fosfaat verhogen en leiden tot de vorming van gemengde Ca-oxalaat- en Ca-fosfaatstenen. Ten slotte zijn de betrokken elementen voor urinezuursteenziekte hyperuricosurie en pH < 5,5. Van de steenrisicofactoren is hypercalciurie de meest voorkomende in de urine van patiënten met ICN, met een incidentie van ongeveer 50%. Wat de aanvangsleeftijd betreft, zijn er twee pieken, een tussen de 20 en 30 jaar en een tussen de 50 en 60 jaar.

Hypertensie en obesitas zijn ook wijdverspreide sociale ziekten met belangrijke epidemiologische overeenkomsten met nefrolithiasis. Deze affiniteiten hebben er in de loop der jaren toe geleid dat onderzoekers verbanden tussen de drie ziekten zochten om een ​​gemeenschappelijk pathogeen moment te vinden. Wat hypertensie betreft, hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat de urinaire excretie van calcium groter is bij hypertensiva dan bij normotensiva. Een lineair verband tussen de uitscheiding van 24-uurs calcium en arteriële bloeddruk is aangetoond in tal van onderzoeken, waaronder INTERSALT (6). In 1999, na 5 jaar follow-up van 132 hypertensiva en 135 controles, publiceerde onze groep een paper waarin het begin van steenziekte bij hypertensiva in significant hogere percentages werd gerapporteerd in vergelijking met de controles, met een RR van 5,5 (7). Bovendien publiceerden Madore en Curhan een jaar eerder twee onderzoeken (8,9) uitgevoerd op een groot cohort Amerikanen, waarin ze aantoonden dat patiënten met een voorgeschiedenis van nefrolithiase zonder hypertensie meer geneigd waren om hypertensief te worden tijdens de follow-up dan niet-steenvormers. Deze resultaten, verder bevestigd door vele latere studies, slaagden er echter niet in de twijfel weg te nemen of het de hypercalciurie van hypertensiva is die hen vatbaar maakt voor de ontwikkeling van steenziekte of dat het de nierbeschadiging is, zij het microscopisch, veroorzaakt door steen ziekte die de ontwikkeling van hypertensie veroorzaakt. In de wetenschappelijke literatuur is echter voor hypertensiva, steenvormers en controlepersonen een lineair verband gevonden tussen de uitscheiding van calcium en de uitscheiding van natrium, waarbij calcium de afhankelijke variabele is en waar de helling van de rechte lijn, d.w.z. de toename van calcium voor elke mmol natrium, is veel groter bij zowel steenvormers als hypertensiva dan bij controles. Bovendien werd al in de jaren '80 aangetoond dat een vermindering van de inname van keukenzout van 10 g tot 4 g per dag de capaciteit heeft om calciurie meer te verminderen dan een vermindering van de calciuminname van 1000 mg tot 500 mg (10 ,11).

In 2002 bevestigden we deze experimentele gegevens met een paper gepubliceerd in het New England Journal of Medicine waarin we bij recidiverende mannelijke hypercalciurische steenvormers die gedurende 5 jaar werden gevolgd, aantoonden dat een normaal calciumarm, zoutarm en eiwitarm dieet de kracht om zowel de calciurie als de steenrecidieven veel significanter te verminderen dan een calciumarm dieet (12). Uiteraard was het niet mogelijk om het effect van de restrictie van natrium te scheiden van de restrictie van eiwit. Beide diëten gingen gepaard met de aanbeveling om water te drinken, waarvan de effectiviteit al was aangetoond bij steenvormers in de eerste aflevering in een eerder gerandomiseerd onderzoek met een follow-up van 5 jaar, uitgevoerd op 199 steenvormers en 101 controles (13).

De centrale rol van het lichaamsgewicht bij het bepalen van het steenrisico wordt duidelijk beschreven in de wetenschappelijke literatuur. BMI, gewicht, buikomtrek zijn onafhankelijk geassocieerd met het risico op nierstenen (14). Desalniettemin zijn de mechanismen die aan deze relatie ten grondslag liggen nog onbekend. Er zijn gegevens in de literatuur die suggereren dat het lichaamsgewicht de uitscheiding van veel promotors of remmers van kristallijne aggregatie kan beïnvloeden. Sommige bevolkingsonderzoeken in de Verenigde Staten hebben bijvoorbeeld aangetoond hoe de urine-pH omgekeerd gecorreleerd is met het lichaamsgewicht en hoe de urinaire excretie van calcium, oxalaat en urinezuur toeneemt naarmate het lichaamsgewicht toeneemt (15,16). Ondanks deze gegevens blijven de effecten van het lichaamsgewicht op de uitscheiding van veel risicofactoren voor urinestenen gedeeltelijk onbekend; dit komt door de beperkte gewichtscategorieën, het lage aantal mensen met obesitas in de onderzoekspopulaties, het ontbreken van een controlegroep met "niet-steenvormers" en het niet registreren van de voedselinname in de gepubliceerde onderzoeken. Daarnaast lijkt de evaluatie van overgewicht uitsluitend op basis van BMI-waarden en buikomtrek wat de urinaire excretie betreft enigszins beperkend. Het lijkt nuttiger om de lichaamssamenstelling, vetvrije massa, vetweefselmassa en minerale massa te beoordelen. Op deze manier zou het, door een betere stratificatie van zwaarlijvigheidsklassen, eenvoudiger kunnen worden om de ingewikkelde endocriene/metabolische veranderingen die optreden bij zwaarlijvigheid (hyperinsulinisme, hyperestrogenisme enz.) Sommige onderzoeken (16) hebben zelfs een lichte toename aangetoond van de totale incidentie van steenziekte bij vrouwelijke zwaarlijvige patiënten in vergelijking met mannen, met een iets hogere gemiddelde leeftijd bij de vrouwen en, in ieder geval, gelijke leeftijden, met een lagere aantal recidieven bij de vrouwtjes in vergelijking met de mannetjes. Deze verschijnselen worden waarschijnlijk beïnvloed door de concentratie van serumoestrogenen en door de omzetting in het vetweefsel van de bijnierandrogenen in oestrogenen; desalniettemin zijn de effecten van serumoestrogenen op de uitscheiding van calcium via de urine niet bekend. Tot slot hebben enkele onderzoeken aangetoond dat het lichaamsgewicht ook van invloed is op de samenstelling van de stenen. Het is zelfs aangetoond dat de incidentie van urinezuurstenen hoger is bij patiënten met overgewicht/obesitas dan bij patiënten met een normaal gewicht; sommige onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met idiopathische urinezuurnefrolithiase een hogere BMI hebben dan hyperuricosurische patiënten die calciumoxalaatstenen vormen. De pathofysiologische link moet worden gezocht in hyperinsulinisme: insulineresistentie wordt in feite geassocieerd met een afname van de productie van ammoniak in de nieren, wat leidt tot een daaruit voortvloeiende afname van de urine-pH, kenmerkend voor urinezuursteenziekte (17). Deze theorie wordt indirect bevestigd door de bovengenoemde indirecte relatie tussen BMI en 24-uurs urine-pH en de bevinding dat ook leeftijdsgebonden verminderde urineverzuringscapaciteit het risico op urinesteenziekte verhoogt, ongeacht het lichaamsgewicht. Op basis van het bovenstaande is duidelijk hoe de aanwezigheid van overgewicht/obesitas, urinezuur of gemengde steenziekte verdenkingen van een metabool syndroom kan doen ontstaan: hier zijn echter geen sluitende studies over, noch hebben de effecten op steenrisico en arteriële bloeddruk van watertherapie en een zoutarm dieet in een populatie van steenvormers met overgewicht/obesitas voldoende is onderzocht.

Uiteindelijk blijken nefrolithiase, arteriële hypertensie en overgewicht/obesitas nauw met elkaar verbonden te zijn en is het mogelijk om gerichte diëten te ontwikkelen die gericht zijn op het verminderen van het risico op ziekte en overlijden door deze ziekte. Onder dergelijke voedingsbenaderingen lijken de vermindering van natriumchloride in voedsel, verhoogde hydratatie en een verhoogde inname van voedsel met een alkalisch potentieel (18) een belangrijke rol te spelen.

Onze onderzoekseenheid is al vele jaren betrokken bij projecten, gedeeltelijk gefinancierd door het Italiaanse Ministerie van Universiteit en Onderzoek (MIUR), gericht op het bestuderen van de effecten die worden veroorzaakt door veranderingen in het voedingspatroon bij patiënten met calciumsteenziekte. Het doel van dit project is om onze kennis te verdiepen over de relatie tussen steenziekte, hypertensie, lichaamsgewicht en water- en zoutinname, zowel bij de algemene bevolking van het gebied van Parma, waar historisch gezien en volgens de gastronomische traditie het normale dieet de neiging heeft te hebben een hoog zoutgehalte, en in een geselecteerde populatie van steenvormers en hypertensiva.

Experimenteel ontwerp/beschrijving van methodieken

Zoals eerder vermeld, is het doel van dit project om te proberen de relatie tussen idiopathische calciumsteenziekte, zout- en waterinname, hypertensie en lichaamsgewicht te verduidelijken.

Het onderzoek zal worden opgesplitst in twee deelprojecten:

1. Beoordeling van de zout- en waterinname van de algemene bevolking van het gebied van Parma (duur 24 maanden)
2. Beoordeling van de effecten van een dieet met weinig zout + watertherapie vs alleen watertherapie gedurende een jaar bij patiënten met idiopathische calciumsteenziekte, zowel mannen als vrouwen, normale en hypertensieve patiënten zonder behandeling (duur 12 maanden)

Ten minste 350 gezonde controles, 100 hypertensieve niet-steenvormers zonder behandeling, 150 normotensieve steenvormers en 100 hypertensieve steenvormers zonder behandeling zullen in het onderzoek worden opgenomen. Zowel de controles als de steenvormers worden onderverdeeld volgens een 4-klassen BMI-schaal. De lessen hebben de volgende kenmerken: Klasse 1 BMI £ 18,9 (aandoening met ondergewicht); Klasse 2 BMI tussen 19 en 24,9 (normaal gewicht); Klasse 3 BMI tussen 25 en 29,9 (overgewicht); Klasse 4 BMI > 30 (zwaarlijvigheid). Van de ingeschreven patiënten wordt hun medische geschiedenis geregistreerd, waarna ze worden onderworpen aan de meting van antropometrische parameters en arteriële bloeddruk, en er wordt een miniprofiel voor steenrisico opgesteld met inbegrip van volume, creatinine, natrium, kalium en calcium gemeten volgens de gepubliceerde methodes. Zoals bekend wordt 24-uurs natrium in de urine beschouwd als de "gouden standaard" voor de beoordeling van voedselgerelateerde zoutinname, is creatinine een gevoelige marker van magere massa, is kalium een ​​index van het alkalische potentieel van het lichaam en heeft calcium de belangrijke pathofysiologische rol hierboven beschreven.

De steenvormers worden gerandomiseerd om een ​​jaar lang een zoutarm + watertherapiedieet of alleen watertherapie te krijgen. De term "watertherapie" verwijst naar een overvloedige inname van water met een laag mineraal- en natriumgehalte (minstens 2 liter in de winter en 3 in de zomer). Alleen voor steenvormers zullen aan het einde van de behandelingsperiode van 12 maanden de antropometrische parameters en arteriële bloeddruk nogmaals worden gemeten en zal het urinaire miniprofiel worden herhaald.

Doelstellingen

Deelproject 1) "Beoordeling van de zout- en waterinname bij de algemene bevolking van het gebied van Parma"

Primaire doelstelling Het beoordelen van de consumptie van keukenzout (NaCl) en de waterinname bij de algemene bevolking van de streek van Parma na correctie voor de BMI, en het bestuderen van mogelijke verbanden met de aanwezigheid van arteriële hypertensie.

Secundaire doelstellingen

1. Het bestuderen van de urinaire natrium-calciumrelatie in de algemene normo- en hypertensieve populatie zonder behandeling.
2. Om de beschreven relatie tussen 24-uurs calciurie en arteriële bloeddruk te bevestigen.
3. Om eventuele correlaties tussen BMI en opgeloste stoffen in de urine te identificeren.
4. De zout- en waterinname stratificeren naar leeftijdscategorie.
5. Om het steenrisico te beoordelen in de algemene normo- en hypertensieve populatie zonder behandeling.
6. Om relaties tussen natrium-kalium-volume in de urine te definiëren in de algemene normo- en hypertensieve populatie zonder behandeling.

Deelproject 2) "Assessment of the effects of a low salt + water therapy diet vs alleen watertherapie gedurende één jaar bij patiënten met idiopathische calciumsteenziekte, zowel mannen als vrouwen, normaal- en hypertensief zonder behandeling (duur 12 maanden)"

Primaire doelstelling Het beoordelen van de effecten van een zoutarm dieet + watertherapie versus watertherapie alleen, gedurende een jaar, op calciurie, arteriële bloeddruk en lichaamsgewicht bij normo- en hypertensieve steenvormers.

Secundaire doelstellingen

1. De urinaire natrium-calciumrelatie bestuderen bij normo- en hypertensieve steenvormers zonder behandeling en deze vergelijken met gematchte niet-steenvormers.
2. De relatie bestuderen tussen 24-uurs calciurie en arteriële bloeddruk bij steenvormers en deze vergelijken met gematchte niet-steenvormers.
3. Om eventuele correlaties tussen BMI en opgeloste stoffen in de urine te identificeren en de verschillen met gematchte niet-steenvormers te evalueren.
4. De zout- en waterinname stratificeren naar leeftijdscategorie en recidiefpercentage bij recidiverende steenvormers.
5. Na één jaar de naleving van het zoutarme dieet beoordelen.
6. De natrium-kalium-volumeverhoudingen in de urine bepalen bij normo- en hypertensieve steenvormers zonder behandeling en deze vergelijken met gematchte niet-steenvormers.