- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT01100580
I collegamenti tra assunzione di acqua e sale, peso corporeo, ipertensione e calcoli renali: un puzzle difficile
La nefrolitiasi è una malattia che colpisce circa il 10% della popolazione italiana e la sua incidenza nei paesi industrializzati è in aumento. La forma più comune della malattia (80%) è la nefrolitiasi calcica idiopatica (ICN) con calcoli di ossalato di calcio (CaOx) e/o fosfato di calcio (CaP). L'eziopatogenesi coinvolge fattori sia genetici che acquisiti, la cui interazione porta ad anomalie biochimiche urinarie alla base della formazione dei calcoli. Gli elementi ei composti urinari coinvolti sono noti come "fattori di rischio di calcoli urinari". I fattori di rischio per i calcoli di CaOx sono costituiti da basso volume di urina, ipercalciuria, iperossaluria, iperuricosuria, ipocitraturia e ipomagnesiuria. Nel caso dei calcoli di CaP rivestono particolare importanza i parametri iperfosfaturia e pH; un pH>7 favorisce la formazione di calcoli prevalentemente composti da fosfati, mentre un pH compreso tra 6 e 7, associato a un volume <1l/giorno, può portare la sovrasaturazione di CaP a livelli pericolosamente elevati e portare alla formazione di CaOx misto e Pietre di CaP. Per i calcoli di acido urico, gli elementi coinvolti sono l'iperuricosuria e il pH<5,5. In generale, l'alterazione prevalente nell'ICN è l'ipercalciuria (50%). Anche l'ipertensione e l'obesità sono malattie sociali con importanti somiglianze epidemiologiche con la nefrolitiasi. Queste affinità hanno portato alla ricerca di un momento patogeno comune. Per quanto riguarda l'ipertensione, vari studi hanno dimostrato un'elevata calciuria negli ipertesi con una relazione lineare tra calciuria delle 24 ore e pressione arteriosa. L'incidenza della malattia dei calcoli è maggiore negli ipertesi rispetto ai normotesi e, per lo stesso motivo, l'incidenza dell'ipertensione è maggiore nei formatori di calcoli rispetto ai non formatori di calcoli, ma non è chiaro se la nefrolitiasi sia un fattore di rischio per l'ipertensione o viceversa . Esiste inoltre una relazione lineare tra calciuria e natriuria, dove il calcio è la variabile dipendente, con una pendenza molto più ripida della retta nei formatori di calcoli e negli ipertesi rispetto ai controlli. È stato infatti dimostrato che per ridurre il calcio è più efficace ridurre l'apporto di sodio rispetto a quello di calcio. Infine, il BMI e il peso corporeo sono associati in modo indipendente con un aumento del rischio di calcoli anche se, a causa di una serie di pregiudizi (categorie di peso limitate, basso numero di persone obese nelle popolazioni di studio, nessun gruppo di controllo, nessuna registrazione dell'assunzione di cibo) il gli studi pubblicati non sono stati conclusivi. In ultima analisi, calcolosi, ipertensione arteriosa ed eccesso ponderale/obesità risultano essere strettamente interconnessi ed è possibile intervenire con diete mirate volte a ridurre il rischio di malattia e morte per queste patologie. Tra tali approcci dietetici, la riduzione del cloruro di sodio negli alimenti, l'aumento dell'idratazione e l'aumento dell'assunzione di alimenti con un potenziale alcalino sembrano svolgere un ruolo importante.
Da molti anni l'unità di ricerca dei ricercatori è impegnata in progetti, in parte finanziati dal Ministero dell'Università e della Ricerca (MIUR), finalizzati allo studio degli effetti indotti dai cambiamenti dietetici nei pazienti affetti da calcoli renali. Lo scopo del presente progetto è quello di analizzare in profondità la relazione tra calcolosi, ipertensione, peso corporeo e assunzione di acqua e sale sia nella popolazione generale dell'area parmense (dove storicamente e per tradizione gastronomica la dieta abituale tende ad avere un alto contenuto di sale) e in una popolazione selezionata di formatori di calcoli e ipertesi non in trattamento. Verrà studiato un campione rappresentativo della popolazione del parmense, suddiviso per categorie di peso, al fine di valutare l'assunzione di acqua e sale e le relazioni con la presenza di ipertensione, e un campione di calcolitici normali e ipertesi randomizzato a ricevere per un anno idroterapia+dieta iposodica o sola idroterapia.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Contesto e motivazione
La nefrolitiasi è una malattia che si potrebbe definire sociale, per la sua diffusione capillare e per la sua incidenza in continuo aumento nei paesi industrializzati ad alto tenore di vita (1). In Italia colpisce poco meno del 10% della popolazione, comportando una spesa di ca. 200 milioni di euro/anno per i soli ricoveri ospedalieri (2). La nefrolitiasi calcica idiopatica (ICN) con formazione di calcoli di ossalato di calcio, talvolta misti a calcoli di fosfato di calcio, è la forma più comune, con un'incidenza di circa l'80% (3,4). Per quanto riguarda la distribuzione nei due sessi, si osserva un'incidenza leggermente superiore nei maschi. La patogenesi dell'ICN coinvolge sia fattori genetici che acquisiti (5), la cui combinazione porta ad anomalie biochimiche urinarie che sono alla base della formazione dei calcoli. Un alto tasso di sovrasaturazione di ossalato di calcio e/o fosfato di calcio porta alla formazione di nidi di cristalli che possono poi crescere e aggregarsi per formare una pietra. Gli elementi e i composti urinari coinvolti nel processo di cristallizzazione, siano essi inibitori o promotori, sono noti come fattori di rischio di calcolosi urinaria. Per il Ca-ossalato sono: basso volume urinario (<2 l/die), ipercalciuria (>250 mg/die), iperossaluria (>40 mg/die), iperuricosuria (>600 mg/die), ipocitraturia (<320 mg/die) giorno) e ipomagnesiuria (<50 mg/giorno). Per il Ca-fosfato, oltre ai suddetti fattori, assumono notevole importanza anche l'iperfosfaturia (>1000 mg/die) e il pH urinario: un pH>7 favorisce la formazione di calcoli prevalentemente composti da fosfati, mentre un pH compreso tra 6 e 7 associati a un volume di urina <1l/giorno, possono aumentare pericolosamente la sovrasaturazione di Ca-fosfato e portare alla formazione di calcoli misti di Ca-ossalato e Ca-fosfato. Infine, per la calcolosi da acido urico gli elementi coinvolti sono l'iperuricosuria e il pH < 5,5. Tra i fattori di rischio calcoli, il più comune riscontrato nelle urine dei pazienti affetti da ICN è l'ipercalciuria con un'incidenza intorno al 50%. Per quanto riguarda l'età di insorgenza, si registrano due picchi, uno tra i 20 e i 30 anni e uno tra i 50 e i 60 anni.
Anche l'ipertensione e l'obesità sono malattie sociali diffuse con importanti somiglianze epidemiologiche con la nefrolitiasi. Queste affinità hanno, nel corso degli anni, portato gli investigatori a cercare interconnessioni tra le tre malattie al fine di trovare un momento patogenetico comune. Per quanto riguarda l'ipertensione, vari studi hanno dimostrato che l'escrezione urinaria di calcio è maggiore negli ipertesi rispetto ai normotesi. Un'associazione lineare tra l'escrezione di calcio nelle 24 ore e la pressione arteriosa è stata dimostrata in numerosi studi, incluso INTERSALT (6). Nel 1999, dopo aver seguito per 5 anni 132 ipertesi e 135 controlli, il nostro gruppo ha pubblicato un articolo che riportava l'insorgenza della malattia dei calcoli negli ipertesi in percentuali significativamente più elevate rispetto ai controlli, con un RR di 5,5 (7). Inoltre, un anno prima, Madore e Curhan avevano pubblicato due studi (8,9) condotti su un'ampia coorte di americani in cui dimostravano che i pazienti con una storia pregressa di nefrolitiasi senza ipertensione erano più inclini a diventare ipertesi durante il follow-up rispetto non formatori di pietra. Questi risultati, ulteriormente confermati da molti studi successivi, non sono però riusciti a chiarire il dubbio se sia l'ipercalciuria degli ipertesi a predisporli allo sviluppo della calcolosi o se sia il danno renale, seppur microscopico, causato dalla calcolosi malattia che innesca lo sviluppo di ipertensione. La letteratura scientifica ha tuttavia individuato, per gli ipertesi, i formatori di calcoli e i controlli, una relazione lineare tra l'escrezione di calcio e l'escrezione di sodio, dove il calcio è la variabile dipendente e dove la pendenza della retta, cioè l'aumento di il calcio per ogni mmol di sodio, è molto maggiore sia nei formatori di calcoli che negli ipertesi rispetto ai controlli. Inoltre, già negli anni '80, è stato dimostrato che una riduzione dell'assunzione di sale da cucina da 10 ga 4 g al giorno, ha la capacità di ridurre la calciuria più di una riduzione dell'assunzione di calcio da 1000 mg a 500 mg (10 ,11).
Nel 2002, abbiamo confermato questi dati sperimentali con un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine in cui abbiamo dimostrato in pazienti maschi ricorrenti con formazione di calcoli ipercalciurici seguiti per 5 anni, che una dieta normale di calcio, a basso contenuto di sale e a basso contenuto di proteine aveva la capacità di ridurre sia la calciuria che le recidive dei calcoli in modo molto più significativo rispetto a una dieta a basso contenuto di calcio (12). Ovviamente non era possibile separare l'effetto della restrizione del sodio dalla restrizione delle proteine. Entrambe le diete erano accompagnate dalla raccomandazione di bere acqua, la cui efficacia era già stata dimostrata nei calcolisti al primo episodio in un precedente studio randomizzato con un follow-up di 5 anni condotto su 199 calcolitori e 101 controlli (13).
Il ruolo centrale del peso corporeo nella determinazione del rischio di calcoli è chiaramente descritto nella letteratura scientifica. BMI, peso, circonferenza addominale sono indipendentemente associati al rischio di calcoli renali (14). Tuttavia, i meccanismi alla base di questa relazione sono ancora sconosciuti. Esistono dati in letteratura che suggeriscono che il peso corporeo può influenzare l'escrezione di molti promotori o inibitori dell'aggregazione cristallina. Ad esempio, alcuni studi sulla popolazione negli Stati Uniti hanno dimostrato come il pH delle urine sia inversamente correlato al peso corporeo e come l'escrezione urinaria di calcio, ossalato e acido urico aumenti all'aumentare del peso corporeo (15,16). Nonostante questi dati, gli effetti del peso corporeo sull'escrezione di molti fattori di rischio di calcoli urinari rimangono in parte sconosciuti; ciò è dovuto alle limitate categorie di peso, al basso numero di persone obese nelle popolazioni studiate, all'assenza di un gruppo di controllo con "non formatori di calcoli" e alla mancata registrazione dell'assunzione di cibo negli studi pubblicati. Oltre a ciò, per quanto riguarda l'escrezione urinaria, la valutazione dell'eccesso ponderale sulla base dei soli valori di BMI e circonferenza addominale può sembrare alquanto riduttiva. Sembrerebbe più utile valutare la composizione corporea, la massa magra, la massa di tessuto adiposo e la massa minerale. In questo modo, stratificando meglio le classi di obesità, potrebbe essere più semplice comprendere gli intricati cambiamenti endocrini/metabolici che si verificano nell'obesità (iperinsulinismo, iperestrogenismo ecc.) e stabilire migliori correlazioni con l'escrezione urinaria dei fattori di rischio dei calcoli. Infatti, alcuni studi (16) hanno dimostrato un lieve aumento dell'incidenza totale della malattia dei calcoli nelle pazienti obese di sesso femminile rispetto ai maschi, con un'età media leggermente superiore nelle femmine e, comunque, a parità di età, con un minore numero di recidive nelle femmine rispetto ai maschi. Questi fenomeni sono probabilmente influenzati dalla concentrazione di estrogeni sierici e dalla trasformazione nel tessuto adiposo degli androgeni surrenali in estrogeni; tuttavia gli effetti degli estrogeni sierici sull'escrezione urinaria del calcio sono sconosciuti. Infine, alcuni studi hanno dimostrato che il peso corporeo influisce anche sulla composizione dei calcoli. È stato infatti dimostrato come l'incidenza dei calcoli di acido urico sia maggiore nei pazienti sovrappeso/obesi rispetto ai soggetti normopeso; alcuni studi hanno evidenziato che i pazienti con nefrolitiasi da acido urico idiopatico hanno un BMI più elevato rispetto ai pazienti iperuricosurici che formano calcoli di ossalato di calcio. Il legame fisiopatologico va ricercato nell'iperinsulinismo: infatti l'insulino-resistenza si associa ad una diminuzione della produzione di ammoniaca renale che porta ad una conseguente diminuzione del pH urinario, caratteristica della calcolosi dell'acido urico (17). Questa teoria è indirettamente corroborata dalla già citata relazione indiretta tra BMI e pH delle urine delle 24 ore e dalla constatazione che anche la ridotta capacità di acidificazione urinaria correlata all'età aumenta il rischio di calcoli urici, indipendentemente dal peso corporeo. Sulla base di quanto sopra, è chiaro come la presenza di sovrappeso/obesità, acido urico o malattia mista dei calcoli possa far sospettare una Sindrome Metabolica: non ci sono però studi conclusivi su questo, e nemmeno gli effetti sulla il rischio di calcoli e la pressione arteriosa dell'idroterapia e di una dieta a basso contenuto di sale in una popolazione di formatori di calcoli in sovrappeso/obesi sono stati sufficientemente studiati.
In ultima analisi, la nefrolitiasi, l'ipertensione arteriosa e l'eccesso di peso/obesità risultano essere strettamente interconnessi ed è possibile sviluppare diete mirate volte a ridurre il rischio di malattia e morte per questa malattia. Tra tali approcci dietetici, la riduzione del cloruro di sodio negli alimenti, l'aumento dell'idratazione e l'aumento dell'assunzione di alimenti con un potenziale alcalino (18) sembrano svolgere un ruolo importante.
Da molti anni la nostra unità di ricerca è impegnata in progetti, in parte finanziati dal Ministero dell'Università e della Ricerca (MIUR), finalizzati allo studio degli effetti indotti dai cambiamenti dietetici nei pazienti affetti da calcoli renali. Lo scopo del presente progetto è quello di approfondire le nostre conoscenze sulla relazione tra calcolosi, ipertensione, peso corporeo e assunzione di acqua e sale sia nella popolazione generale dell'area parmense, dove storicamente e per tradizione gastronomica la normale alimentazione tende ad avere un alto contenuto di sale, e in una popolazione selezionata di formatori di calcoli e ipertesi.
Disegno sperimentale/descrizione delle metodologie
Come già accennato, lo scopo di questo progetto è tentare di chiarire la relazione tra calcolosi idiopatica, assunzione di acqua e sale, ipertensione e peso corporeo.
Lo studio sarà articolato in due sottoprogetti:
- Valutazione dell'assunzione di acqua e sale nella popolazione generale del Parmense (durata 24 mesi)
- Valutazione degli effetti di una dieta iposodica + idroterapia rispetto alla sola idroterapia per un anno in pazienti con calcolosi calcica idiopatica, sia maschi che femmine, normali e ipertesi senza trattamento (durata 12 mesi)
Saranno arruolati nello studio almeno 350 controlli sani, 100 ipertesi non calcolitici senza trattamento, 150 normotesi formatori di calcoli e 100 ipertesi formatori di calcoli senza trattamento. Sia i controlli che i formatori di calcoli saranno suddivisi secondo una scala BMI a 4 classi. Le classi avranno le seguenti caratteristiche: Classe 1 BMI £ 18,9 (condizione sottopeso); BMI di classe 2 compreso tra 19 e 24,9 (condizione di peso normale); BMI di classe 3 compreso tra 25 e 29,9 (condizione di sovrappeso); BMI di classe 4 > 30 (obesità). Ai pazienti arruolati verrà registrata la loro anamnesi dopodiché saranno sottoposti alla misurazione dei parametri antropometrici e della pressione arteriosa e verrà redatto un mini-profilo del rischio calcoli comprendente volume, creatinina, sodio, potassio e calcio misurati secondo i metodi pubblicati. Come è noto, il sodio urinario delle 24 ore è considerato il "gold standard" per la valutazione dell'assunzione di sale correlata agli alimenti, la creatinina è un marcatore sensibile della massa magra, il potassio è un indice del potenziale alcalino dell'organismo e il calcio ha il importante ruolo fisiopatologico sopra descritto.
I formatori di calcoli saranno randomizzati per ricevere una dieta a basso contenuto di sale + acqua o solo acquaterapia, per un anno. Con il termine "idroterapia" si intende un'abbondante assunzione di acqua oligominerale ea basso contenuto di sodio (almeno 2 litri in inverno e 3 in estate). Per i soli calcolitori, al termine del periodo di 12 mesi di terapia, verranno nuovamente misurati i parametri antropometrici e la pressione arteriosa e verrà ripetuto il miniprofilo urinario.
Obiettivi
Sottoprogetto 1) "Valutazione dell'assunzione di acqua e sale nella popolazione generale del Parmense"
Obiettivo primario Valutare il consumo di sale da cucina (NaCl) e l'assunzione di acqua nella popolazione generale dell'area parmense dopo aggiustamento per il BMI, e studiare eventuali relazioni con la presenza di ipertensione arteriosa.
Obiettivi secondari
- Studiare la relazione urinaria sodio-calcio nella popolazione generale normo- e ipertesa senza trattamento.
- Confermare la relazione descritta tra calciuria delle 24 ore e pressione arteriosa.
- Identificare eventuali correlazioni tra BMI e soluti urinari.
- Stratificare l'assunzione di acqua e sale per categoria di età.
- Per valutare il rischio di calcoli nella popolazione generale normo- e ipertesa senza trattamento.
- Definire le relazioni urinarie di sodio-potassio-volume nella popolazione generale normo- e ipertesa senza trattamento.
Sottoprogetto 2) "Valutazione degli effetti di una dieta iposodica + idroterapia rispetto alla sola idroterapia per un anno in pazienti con calcolosi calcica idiopatica, sia maschi che femmine, normali e ipertesi senza trattamento (durata 12 mesi)"
Obiettivo primario Valutare gli effetti di una dieta iposodica + idroterapia vs sola idroterapia, mantenuta per un anno, su calciuria, pressione arteriosa e peso corporeo in calcolitici normo- e ipertesi.
Obiettivi secondari
- Studiare il rapporto sodio-calcio urinario nei formatori di calcoli normo- e ipertesi senza trattamento e confrontarlo con i formatori di calcoli non abbinati.
- Studiare la relazione tra la calciuria delle 24 ore e la pressione sanguigna arteriosa nei formatori di calcoli e confrontarla con i formatori di calcoli non abbinati.
- Identificare eventuali correlazioni tra BMI e soluti urinari e valutare le differenze con i corrispondenti non formatori di calcoli.
- Stratificare l'assunzione di sale e acqua per categoria di età e tasso di recidiva nei formatori di calcoli ricorrenti.
- Valutare il rispetto della dieta a basso contenuto di sale dopo un anno.
- Definire le relazioni urinarie di sodio-potassio-volume nei formatori di calcoli normo- e ipertesi senza trattamento e confrontarle con i formatori di calcoli non abbinati.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Loris Borghi, Prof
- Numero di telefono: +390521703375
- Email: loris.borghi@unipr.it
Luoghi di studio
-
-
-
Parma, Italia, 43100
- University of Parma
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Contatto:
- Loris Borghi, Prof
- Numero di telefono: +390521703375
- Email: loris.borghi@unipr.it
-
Investigatore principale:
- Loris Borghi, Prof
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Per i formatori di pietre principali criteri di inclusione
- età compresa tra i 20 e i 70 anni
- razza caucasica
- malattia da calcoli idiopatici di calcio
- funzionalità renale normale (creatininemia <1,2 mg/dl)
Principali criteri di esclusione
- altre malattie importanti
- malattie che colpiscono il metabolismo minerale ed elettrolitico (diabete, malattie endocrine, malattie infiammatorie ecc.)
- trattamenti che interessano il metabolismo minerale ed elettrolitico (vitamina D, acetazolamide, farmaci antiepilettici, steroidi ecc.).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: PARALLELO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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ACTIVE_COMPARATORE: terapia dell'acqua
Con il termine "idroterapia" si intende un'abbondante assunzione di acqua oligominerale ea basso contenuto di sodio (almeno 2 litri in inverno e 3 in estate).
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assunzione abbondante di acqua oligominerale e povera di sodio (almeno 2 litri in inverno e 3 in estate).
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SPERIMENTALE: dieta a basso contenuto di sale + idroterapia
dieta a basso contenuto di sale si riferisce a un'assunzione di sale di 4 g/die
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Assunzione giornaliera di sale inferiore a 4 g/giorno
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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normalizzazione dei fattori di rischio di calcoli urinari
Lasso di tempo: un anno
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un anno
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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rapporto urinario sodio/calcio
Lasso di tempo: un anno
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un anno
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riduzione della pressione sanguigna
Lasso di tempo: un anno
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un anno
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relazione tra la calciuria delle 24 ore e la pressione arteriosa
Lasso di tempo: un anno
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un anno
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riduzione del tasso di pietra
Lasso di tempo: un anno
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un anno
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correlazione BMI-fattori di rischio calcoli urinari
Lasso di tempo: un anno
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un anno
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conformità
Lasso di tempo: un anno
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un anno
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Loris Borghi, Prof, University of Parma
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Goldfarb DS. Increasing prevalence of kidney stones in the United States. Kidney Int. 2003 May;63(5):1951-2. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00942.x. No abstract available.
- Elliott P, Stamler J, Nichols R, Dyer AR, Stamler R, Kesteloot H, Marmot M. Intersalt revisited: further analyses of 24 hour sodium excretion and blood pressure within and across populations. Intersalt Cooperative Research Group. BMJ. 1996 May 18;312(7041):1249-53. doi: 10.1136/bmj.312.7041.1249. Erratum In: BMJ 1997 Aug 23;315(7106):458.
- Goulding A, McParland BE. Fasting and 24-h urinary sodium/creatinine values in young and elderly women on low-salt and salt-supplemented regimens. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 7:S47-9.
- Borghi L, Schianchi T, Meschi T, Guerra A, Allegri F, Maggiore U, Novarini A. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med. 2002 Jan 10;346(2):77-84. doi: 10.1056/NEJMoa010369.
- Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Obesity, weight gain, and the risk of kidney stones. JAMA. 2005 Jan 26;293(4):455-62. doi: 10.1001/jama.293.4.455.
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Completamento primario (ANTICIPATO)
Completamento dello studio (ANTICIPATO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
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Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- FORST-1028
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