I collegamenti tra assunzione di acqua e sale, peso corporeo, ipertensione e calcoli renali: un puzzle difficile

Contesto e motivazione

La nefrolitiasi è una malattia che si potrebbe definire sociale, per la sua diffusione capillare e per la sua incidenza in continuo aumento nei paesi industrializzati ad alto tenore di vita (1). In Italia colpisce poco meno del 10% della popolazione, comportando una spesa di ca. 200 milioni di euro/anno per i soli ricoveri ospedalieri (2). La nefrolitiasi calcica idiopatica (ICN) con formazione di calcoli di ossalato di calcio, talvolta misti a calcoli di fosfato di calcio, è la forma più comune, con un'incidenza di circa l'80% (3,4). Per quanto riguarda la distribuzione nei due sessi, si osserva un'incidenza leggermente superiore nei maschi. La patogenesi dell'ICN coinvolge sia fattori genetici che acquisiti (5), la cui combinazione porta ad anomalie biochimiche urinarie che sono alla base della formazione dei calcoli. Un alto tasso di sovrasaturazione di ossalato di calcio e/o fosfato di calcio porta alla formazione di nidi di cristalli che possono poi crescere e aggregarsi per formare una pietra. Gli elementi e i composti urinari coinvolti nel processo di cristallizzazione, siano essi inibitori o promotori, sono noti come fattori di rischio di calcolosi urinaria. Per il Ca-ossalato sono: basso volume urinario (<2 l/die), ipercalciuria (>250 mg/die), iperossaluria (>40 mg/die), iperuricosuria (>600 mg/die), ipocitraturia (<320 mg/die) giorno) e ipomagnesiuria (<50 mg/giorno). Per il Ca-fosfato, oltre ai suddetti fattori, assumono notevole importanza anche l'iperfosfaturia (>1000 mg/die) e il pH urinario: un pH>7 favorisce la formazione di calcoli prevalentemente composti da fosfati, mentre un pH compreso tra 6 e 7 associati a un volume di urina <1l/giorno, possono aumentare pericolosamente la sovrasaturazione di Ca-fosfato e portare alla formazione di calcoli misti di Ca-ossalato e Ca-fosfato. Infine, per la calcolosi da acido urico gli elementi coinvolti sono l'iperuricosuria e il pH < 5,5. Tra i fattori di rischio calcoli, il più comune riscontrato nelle urine dei pazienti affetti da ICN è l'ipercalciuria con un'incidenza intorno al 50%. Per quanto riguarda l'età di insorgenza, si registrano due picchi, uno tra i 20 e i 30 anni e uno tra i 50 e i 60 anni.

Anche l'ipertensione e l'obesità sono malattie sociali diffuse con importanti somiglianze epidemiologiche con la nefrolitiasi. Queste affinità hanno, nel corso degli anni, portato gli investigatori a cercare interconnessioni tra le tre malattie al fine di trovare un momento patogenetico comune. Per quanto riguarda l'ipertensione, vari studi hanno dimostrato che l'escrezione urinaria di calcio è maggiore negli ipertesi rispetto ai normotesi. Un'associazione lineare tra l'escrezione di calcio nelle 24 ore e la pressione arteriosa è stata dimostrata in numerosi studi, incluso INTERSALT (6). Nel 1999, dopo aver seguito per 5 anni 132 ipertesi e 135 controlli, il nostro gruppo ha pubblicato un articolo che riportava l'insorgenza della malattia dei calcoli negli ipertesi in percentuali significativamente più elevate rispetto ai controlli, con un RR di 5,5 (7). Inoltre, un anno prima, Madore e Curhan avevano pubblicato due studi (8,9) condotti su un'ampia coorte di americani in cui dimostravano che i pazienti con una storia pregressa di nefrolitiasi senza ipertensione erano più inclini a diventare ipertesi durante il follow-up rispetto non formatori di pietra. Questi risultati, ulteriormente confermati da molti studi successivi, non sono però riusciti a chiarire il dubbio se sia l'ipercalciuria degli ipertesi a predisporli allo sviluppo della calcolosi o se sia il danno renale, seppur microscopico, causato dalla calcolosi malattia che innesca lo sviluppo di ipertensione. La letteratura scientifica ha tuttavia individuato, per gli ipertesi, i formatori di calcoli e i controlli, una relazione lineare tra l'escrezione di calcio e l'escrezione di sodio, dove il calcio è la variabile dipendente e dove la pendenza della retta, cioè l'aumento di il calcio per ogni mmol di sodio, è molto maggiore sia nei formatori di calcoli che negli ipertesi rispetto ai controlli. Inoltre, già negli anni '80, è stato dimostrato che una riduzione dell'assunzione di sale da cucina da 10 ga 4 g al giorno, ha la capacità di ridurre la calciuria più di una riduzione dell'assunzione di calcio da 1000 mg a 500 mg (10 ,11).

Nel 2002, abbiamo confermato questi dati sperimentali con un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine in cui abbiamo dimostrato in pazienti maschi ricorrenti con formazione di calcoli ipercalciurici seguiti per 5 anni, che una dieta normale di calcio, a basso contenuto di sale e a basso contenuto di proteine ​​aveva la capacità di ridurre sia la calciuria che le recidive dei calcoli in modo molto più significativo rispetto a una dieta a basso contenuto di calcio (12). Ovviamente non era possibile separare l'effetto della restrizione del sodio dalla restrizione delle proteine. Entrambe le diete erano accompagnate dalla raccomandazione di bere acqua, la cui efficacia era già stata dimostrata nei calcolisti al primo episodio in un precedente studio randomizzato con un follow-up di 5 anni condotto su 199 calcolitori e 101 controlli (13).

Il ruolo centrale del peso corporeo nella determinazione del rischio di calcoli è chiaramente descritto nella letteratura scientifica. BMI, peso, circonferenza addominale sono indipendentemente associati al rischio di calcoli renali (14). Tuttavia, i meccanismi alla base di questa relazione sono ancora sconosciuti. Esistono dati in letteratura che suggeriscono che il peso corporeo può influenzare l'escrezione di molti promotori o inibitori dell'aggregazione cristallina. Ad esempio, alcuni studi sulla popolazione negli Stati Uniti hanno dimostrato come il pH delle urine sia inversamente correlato al peso corporeo e come l'escrezione urinaria di calcio, ossalato e acido urico aumenti all'aumentare del peso corporeo (15,16). Nonostante questi dati, gli effetti del peso corporeo sull'escrezione di molti fattori di rischio di calcoli urinari rimangono in parte sconosciuti; ciò è dovuto alle limitate categorie di peso, al basso numero di persone obese nelle popolazioni studiate, all'assenza di un gruppo di controllo con "non formatori di calcoli" e alla mancata registrazione dell'assunzione di cibo negli studi pubblicati. Oltre a ciò, per quanto riguarda l'escrezione urinaria, la valutazione dell'eccesso ponderale sulla base dei soli valori di BMI e circonferenza addominale può sembrare alquanto riduttiva. Sembrerebbe più utile valutare la composizione corporea, la massa magra, la massa di tessuto adiposo e la massa minerale. In questo modo, stratificando meglio le classi di obesità, potrebbe essere più semplice comprendere gli intricati cambiamenti endocrini/metabolici che si verificano nell'obesità (iperinsulinismo, iperestrogenismo ecc.) e stabilire migliori correlazioni con l'escrezione urinaria dei fattori di rischio dei calcoli. Infatti, alcuni studi (16) hanno dimostrato un lieve aumento dell'incidenza totale della malattia dei calcoli nelle pazienti obese di sesso femminile rispetto ai maschi, con un'età media leggermente superiore nelle femmine e, comunque, a parità di età, con un minore numero di recidive nelle femmine rispetto ai maschi. Questi fenomeni sono probabilmente influenzati dalla concentrazione di estrogeni sierici e dalla trasformazione nel tessuto adiposo degli androgeni surrenali in estrogeni; tuttavia gli effetti degli estrogeni sierici sull'escrezione urinaria del calcio sono sconosciuti. Infine, alcuni studi hanno dimostrato che il peso corporeo influisce anche sulla composizione dei calcoli. È stato infatti dimostrato come l'incidenza dei calcoli di acido urico sia maggiore nei pazienti sovrappeso/obesi rispetto ai soggetti normopeso; alcuni studi hanno evidenziato che i pazienti con nefrolitiasi da acido urico idiopatico hanno un BMI più elevato rispetto ai pazienti iperuricosurici che formano calcoli di ossalato di calcio. Il legame fisiopatologico va ricercato nell'iperinsulinismo: infatti l'insulino-resistenza si associa ad una diminuzione della produzione di ammoniaca renale che porta ad una conseguente diminuzione del pH urinario, caratteristica della calcolosi dell'acido urico (17). Questa teoria è indirettamente corroborata dalla già citata relazione indiretta tra BMI e pH delle urine delle 24 ore e dalla constatazione che anche la ridotta capacità di acidificazione urinaria correlata all'età aumenta il rischio di calcoli urici, indipendentemente dal peso corporeo. Sulla base di quanto sopra, è chiaro come la presenza di sovrappeso/obesità, acido urico o malattia mista dei calcoli possa far sospettare una Sindrome Metabolica: non ci sono però studi conclusivi su questo, e nemmeno gli effetti sulla il rischio di calcoli e la pressione arteriosa dell'idroterapia e di una dieta a basso contenuto di sale in una popolazione di formatori di calcoli in sovrappeso/obesi sono stati sufficientemente studiati.

In ultima analisi, la nefrolitiasi, l'ipertensione arteriosa e l'eccesso di peso/obesità risultano essere strettamente interconnessi ed è possibile sviluppare diete mirate volte a ridurre il rischio di malattia e morte per questa malattia. Tra tali approcci dietetici, la riduzione del cloruro di sodio negli alimenti, l'aumento dell'idratazione e l'aumento dell'assunzione di alimenti con un potenziale alcalino (18) sembrano svolgere un ruolo importante.

Da molti anni la nostra unità di ricerca è impegnata in progetti, in parte finanziati dal Ministero dell'Università e della Ricerca (MIUR), finalizzati allo studio degli effetti indotti dai cambiamenti dietetici nei pazienti affetti da calcoli renali. Lo scopo del presente progetto è quello di approfondire le nostre conoscenze sulla relazione tra calcolosi, ipertensione, peso corporeo e assunzione di acqua e sale sia nella popolazione generale dell'area parmense, dove storicamente e per tradizione gastronomica la normale alimentazione tende ad avere un alto contenuto di sale, e in una popolazione selezionata di formatori di calcoli e ipertesi.

Disegno sperimentale/descrizione delle metodologie

Come già accennato, lo scopo di questo progetto è tentare di chiarire la relazione tra calcolosi idiopatica, assunzione di acqua e sale, ipertensione e peso corporeo.

Lo studio sarà articolato in due sottoprogetti:

1. Valutazione dell'assunzione di acqua e sale nella popolazione generale del Parmense (durata 24 mesi)
2. Valutazione degli effetti di una dieta iposodica + idroterapia rispetto alla sola idroterapia per un anno in pazienti con calcolosi calcica idiopatica, sia maschi che femmine, normali e ipertesi senza trattamento (durata 12 mesi)

Saranno arruolati nello studio almeno 350 controlli sani, 100 ipertesi non calcolitici senza trattamento, 150 normotesi formatori di calcoli e 100 ipertesi formatori di calcoli senza trattamento. Sia i controlli che i formatori di calcoli saranno suddivisi secondo una scala BMI a 4 classi. Le classi avranno le seguenti caratteristiche: Classe 1 BMI £ 18,9 (condizione sottopeso); BMI di classe 2 compreso tra 19 e 24,9 (condizione di peso normale); BMI di classe 3 compreso tra 25 e 29,9 (condizione di sovrappeso); BMI di classe 4 > 30 (obesità). Ai pazienti arruolati verrà registrata la loro anamnesi dopodiché saranno sottoposti alla misurazione dei parametri antropometrici e della pressione arteriosa e verrà redatto un mini-profilo del rischio calcoli comprendente volume, creatinina, sodio, potassio e calcio misurati secondo i metodi pubblicati. Come è noto, il sodio urinario delle 24 ore è considerato il "gold standard" per la valutazione dell'assunzione di sale correlata agli alimenti, la creatinina è un marcatore sensibile della massa magra, il potassio è un indice del potenziale alcalino dell'organismo e il calcio ha il importante ruolo fisiopatologico sopra descritto.

I formatori di calcoli saranno randomizzati per ricevere una dieta a basso contenuto di sale + acqua o solo acquaterapia, per un anno. Con il termine "idroterapia" si intende un'abbondante assunzione di acqua oligominerale ea basso contenuto di sodio (almeno 2 litri in inverno e 3 in estate). Per i soli calcolitori, al termine del periodo di 12 mesi di terapia, verranno nuovamente misurati i parametri antropometrici e la pressione arteriosa e verrà ripetuto il miniprofilo urinario.

Obiettivi

Sottoprogetto 1) "Valutazione dell'assunzione di acqua e sale nella popolazione generale del Parmense"

Obiettivo primario Valutare il consumo di sale da cucina (NaCl) e l'assunzione di acqua nella popolazione generale dell'area parmense dopo aggiustamento per il BMI, e studiare eventuali relazioni con la presenza di ipertensione arteriosa.

Obiettivi secondari

1. Studiare la relazione urinaria sodio-calcio nella popolazione generale normo- e ipertesa senza trattamento.
2. Confermare la relazione descritta tra calciuria delle 24 ore e pressione arteriosa.
3. Identificare eventuali correlazioni tra BMI e soluti urinari.
4. Stratificare l'assunzione di acqua e sale per categoria di età.
5. Per valutare il rischio di calcoli nella popolazione generale normo- e ipertesa senza trattamento.
6. Definire le relazioni urinarie di sodio-potassio-volume nella popolazione generale normo- e ipertesa senza trattamento.

Sottoprogetto 2) "Valutazione degli effetti di una dieta iposodica + idroterapia rispetto alla sola idroterapia per un anno in pazienti con calcolosi calcica idiopatica, sia maschi che femmine, normali e ipertesi senza trattamento (durata 12 mesi)"

Obiettivo primario Valutare gli effetti di una dieta iposodica + idroterapia vs sola idroterapia, mantenuta per un anno, su calciuria, pressione arteriosa e peso corporeo in calcolitici normo- e ipertesi.

Obiettivi secondari

1. Studiare il rapporto sodio-calcio urinario nei formatori di calcoli normo- e ipertesi senza trattamento e confrontarlo con i formatori di calcoli non abbinati.
2. Studiare la relazione tra la calciuria delle 24 ore e la pressione sanguigna arteriosa nei formatori di calcoli e confrontarla con i formatori di calcoli non abbinati.
3. Identificare eventuali correlazioni tra BMI e soluti urinari e valutare le differenze con i corrispondenti non formatori di calcoli.
4. Stratificare l'assunzione di sale e acqua per categoria di età e tasso di recidiva nei formatori di calcoli ricorrenti.
5. Valutare il rispetto della dieta a basso contenuto di sale dopo un anno.
6. Definire le relazioni urinarie di sodio-potassio-volume nei formatori di calcoli normo- e ipertesi senza trattamento e confrontarle con i formatori di calcoli non abbinati.