Die Zusammenhänge zwischen Wasser- und Salzaufnahme, Körpergewicht, Bluthochdruck und Nierensteinen: ein schwieriges Rätsel

Hintergrund und Begründung

Nephrolithiasis ist eine Krankheit, die man aufgrund ihrer weiten Verbreitung und ihrer stetig steigenden Inzidenz in Industrieländern mit hohem Lebensstandard als soziale Krankheit bezeichnen könnte (1). In Italien trifft es knapp 10 % der Bevölkerung, was zu Ausgaben von ca. 200 Millionen Euro/Jahr allein für Krankenhauseinweisungen (2). Die idiopathische Calciumnephrolithiasis (ICN) mit der Bildung von Calciumoxalatsteinen, manchmal gemischt mit Calciumphosphatsteinen, ist die häufigste Form mit einer Inzidenz von etwa 80 % (3,4). Hinsichtlich der Verteilung auf beide Geschlechter wurde eine etwas höhere Inzidenz bei Männern beobachtet. Die Pathogenese von ICN umfasst sowohl genetische als auch erworbene Faktoren (5), deren Kombination zu biochemischen Anomalien im Urin führt, die der Steinbildung zugrunde liegen. Eine hohe Calciumoxalat- und/oder Calciumphosphat-Übersättigung führt zur Bildung von Kristallnestern, die dann wachsen und sich zu einem Stein aggregieren können. Die am Kristallisationsprozess beteiligten Elemente und Urinverbindungen, egal ob sie Inhibitoren oder Promotoren sind, werden als Risikofaktoren für Harnsteine ​​bezeichnet. Für Ca-Oxalat sind dies: niedriges Urinvolumen (< 2 l/Tag), Hyperkalziurie (> 250 mg/Tag), Hyperoxalurie (> 40 mg/Tag), Hyperurikosurie (> 600 mg/Tag), Hypozitraturie (< 320 mg/Tag). Tag) und Hypomagnesiurie (< 50 mg/Tag). Für Ca-Phosphat kommt neben den oben genannten Faktoren auch Hyperphosphaturie (>1000 mg/Tag) und Urin-pH eine erhebliche Bedeutung zu: Ein pH >7 fördert die Bildung von überwiegend aus Phosphaten bestehenden Steinen, ein pH zwischen 6 und 7 in Verbindung mit einem Urinvolumen < 1 l/Tag, können die Ca-Phosphat-Übersättigung gefährlich erhöhen und zur Bildung gemischter Ca-Oxalat- und Ca-Phosphat-Steine ​​führen. Schließlich sind bei der Harnsäuresteinerkrankung Hyperurikosurie und ein pH-Wert < 5,5 die beteiligten Elemente. Unter den Stein-Risikofaktoren ist der häufigste im Urin von ICN-Patienten gefundene Hyperkalziurie mit einer Inzidenz von etwa 50 %. Hinsichtlich des Erkrankungsalters gibt es zwei Altersgipfel, einen zwischen 20 und 30 Jahren und einen zwischen 50 und 60 Jahren.

Bluthochdruck und Adipositas sind ebenfalls weit verbreitete Volkskrankheiten mit wichtigen epidemiologischen Ähnlichkeiten zur Nephrolithiasis. Diese Affinitäten haben die Forscher im Laufe der Jahre dazu veranlasst, nach Verbindungen zwischen den drei Krankheiten zu suchen, um einen gemeinsamen pathogenen Moment zu finden. In Bezug auf Bluthochdruck haben verschiedene Studien gezeigt, dass die Urinausscheidung von Kalzium bei Hypertonikern größer ist als bei Normotonikern. Ein linearer Zusammenhang zwischen der Ausscheidung von 24-h-Kalzium und dem arteriellen Blutdruck wurde in zahlreichen Studien, darunter INTERSALT, nachgewiesen (6). 1999 veröffentlichte unsere Gruppe nach 5-jähriger Nachbeobachtung von 132 Hypertonikern und 135 Kontrollpatienten eine Veröffentlichung, in der das Auftreten von Steinkrankheiten bei Hypertonikern mit einem RR von 5,5 (7) in signifikant höheren Prozentsätzen als bei den Kontrollpatienten berichtet wurde. Darüber hinaus veröffentlichten Madore und Curhan ein Jahr zuvor zwei Studien (8,9), die an einer großen Kohorte von Amerikanern durchgeführt wurden, in denen sie zeigten, dass Patienten mit Nephrolithiasis in der Vorgeschichte ohne Bluthochdruck eher dazu neigten, während der Nachsorge Bluthochdruck zu entwickeln als keine Steinbildner. Diese Ergebnisse, die durch viele nachfolgende Studien weiter bestätigt wurden, konnten jedoch den Zweifel nicht klären, ob es die Hyperkalziurie von Hypertonikern ist, die sie für die Entwicklung einer Steinkrankheit prädisponiert, oder ob es die Nierenschädigung ist, wenn auch mikroskopisch, die durch Steine ​​verursacht wird Krankheit, die die Entwicklung von Bluthochdruck auslöst. Die wissenschaftliche Literatur hat jedoch für Hypertoniker, Steinbildner und Kontrollpersonen gleichermaßen eine lineare Beziehung zwischen der Ausscheidung von Calcium und der Ausscheidung von Natrium identifiziert, wobei Calcium die abhängige Variable ist und wobei die Steigung der geraden Linie, d. h. die Zunahme von Kalzium für jedes mmol Natrium, ist sowohl bei Steinbildnern als auch bei Hypertonikern viel größer als bei Kontrollpersonen. Darüber hinaus wurde bereits in den 80er Jahren gezeigt, dass eine Reduzierung der Kochsalzaufnahme von 10 g auf 4 g pro Tag die Fähigkeit hat, Calzuurie stärker zu reduzieren als eine Reduzierung der Kalziumaufnahme von 1000 mg auf 500 mg (10 ,11).

Im Jahr 2002 bestätigten wir diese experimentellen Daten mit einem im New England Journal of Medicine veröffentlichten Artikel, in dem wir bei wiederkehrenden männlichen hyperkalziurischen Steinbildnern, die über 5 Jahre nachverfolgt wurden, zeigten, dass eine normale kalziumarme, salzarme, proteinarme Ernährung dies bewirkte Fähigkeit, sowohl die Calciurie als auch die Steinrezidive deutlich stärker zu reduzieren als eine kalziumarme Ernährung (12). Offensichtlich war es nicht möglich, die Wirkung der Natriumrestriktion von der Proteinrestriktion zu trennen. Beide Diäten wurden von der Empfehlung begleitet, Wasser zu trinken, deren Wirksamkeit bereits in einer randomisierten Vorstudie mit einem Follow-up von 5 Jahren an 199 Steinbildnern und 101 Kontrollen bei Steinbildnern der ersten Episode nachgewiesen wurde (13).

Die zentrale Rolle des Körpergewichts bei der Bestimmung des Steinrisikos ist in der wissenschaftlichen Literatur klar beschrieben. BMI, Gewicht, Bauchumfang sind unabhängig voneinander mit dem Nierensteinrisiko assoziiert (14). Dennoch sind die Mechanismen, die dieser Beziehung zugrunde liegen, noch unbekannt. In der Literatur gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass das Körpergewicht die Ausscheidung vieler Promotoren oder Inhibitoren der kristallinen Aggregation beeinflussen kann. Beispielsweise haben einige Bevölkerungsstudien in den Vereinigten Staaten gezeigt, wie der pH-Wert des Urins umgekehrt mit dem Körpergewicht korreliert und wie die Ausscheidung von Kalzium, Oxalat und Harnsäure im Urin mit zunehmendem Körpergewicht zunimmt (15,16). Ungeachtet dieser Daten bleiben die Auswirkungen des Körpergewichts auf die Ausscheidung vieler Risikofaktoren für Harnsteine ​​teilweise unbekannt; dies liegt an den begrenzten Gewichtsklassen, der geringen Zahl adipöser Personen in den Studienpopulationen, dem Fehlen einer Kontrollgruppe mit „Nicht-Steinbildnern“ und der fehlenden Erfassung der Nahrungsaufnahme in den veröffentlichten Studien. Hinzu kommt, dass im Hinblick auf die Urinausscheidung die Beurteilung des Übergewichts allein auf Basis von BMI-Werten und Bauchumfang etwas reduzierend erscheinen mag. Sinnvoller erscheint es, die Körperzusammensetzung, die Magermasse, die Fettgewebsmasse und die Mineralstoffmasse zu beurteilen. Auf diese Weise könnte es durch eine bessere Stratifizierung von Adipositasklassen einfacher werden, die komplizierten endokrinen/metabolischen Veränderungen, die bei Adipositas auftreten (Hyperinsulinismus, Hyperöstrogenismus usw.), zu verstehen und bessere Korrelationen mit der Harnausscheidung von Steinrisikofaktoren herzustellen. Tatsächlich haben einige Studien (16) einen leichten Anstieg der Gesamtinzidenz von Steinleiden bei übergewichtigen Frauen im Vergleich zu Männern gezeigt, mit einem etwas höheren Durchschnittsalter bei den Frauen und bei gleichem Alter mit einem niedrigeren Anzahl der Rezidive bei den Weibchen im Vergleich zu den Männchen. Diese Phänomene werden wahrscheinlich durch die Konzentration von Serumöstrogenen und durch die Umwandlung der adrenalen Androgene in Östrogene im Fettgewebe beeinflusst; dennoch sind die Wirkungen von Serumöstrogenen auf die Ausscheidung von Calcium im Urin unbekannt. Schließlich haben einige Studien gezeigt, dass auch das Körpergewicht die Zusammensetzung der Steine ​​beeinflusst. Tatsächlich wurde nachgewiesen, dass das Auftreten von Harnsäuresteinen bei übergewichtigen/fettleibigen Patienten höher ist als bei normalgewichtigen Patienten; Einige Studien haben gezeigt, dass Patienten mit idiopathischer Harnsäure-Nephrolithiasis einen höheren BMI haben als hyperurikosurische Patienten, die Calciumoxalatsteine ​​bilden. Der pathophysiologische Zusammenhang sollte im Hyperinsulinismus gesucht werden: Tatsächlich ist die Insulinresistenz mit einer Abnahme der Produktion von renalem Ammoniak verbunden, was zu einer konsequenten Abnahme des pH-Werts im Urin führt, was charakteristisch für die Harnsäuresteinkrankheit ist (17). Diese Theorie wird indirekt durch den oben erwähnten indirekten Zusammenhang zwischen BMI und 24-h-Urin-pH und die Erkenntnis gestützt, dass auch eine altersbedingte verminderte Harnsäurekapazität das Risiko einer Harnsteinerkrankung erhöht, unabhängig vom Körpergewicht. Auf der Grundlage des oben Gesagten wird deutlich, wie das Vorliegen von Übergewicht/Adipositas, Harnsäure oder Mischsteinerkrankung den Verdacht auf ein metabolisches Syndrom aufkommen lassen könnte: Es gibt jedoch keine aussagekräftigen Studien dazu und auch keine Auswirkungen auf Steinbildungsrisiko und arterieller Blutdruck einer Wassertherapie und einer salzarmen Ernährung bei einer Population übergewichtiger/adipöser Steinbildner ausreichend untersucht.

Letztendlich erweisen sich Nephrolithiasis, arterielle Hypertonie und Übergewicht/Adipositas als eng miteinander verbunden und es ist möglich, gezielte Diäten zu entwickeln, um das Erkrankungs- und Todesrisiko durch diese Krankheit zu reduzieren. Unter solchen Ernährungsansätzen scheinen die Reduzierung von Natriumchlorid in der Nahrung, eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr und eine erhöhte Aufnahme von Lebensmitteln mit alkalischem Potenzial (18) eine wichtige Rolle zu spielen.

Unsere Forschungseinheit ist seit vielen Jahren an Projekten beteiligt, die teilweise vom italienischen Ministerium für Universität und Forschung (MIUR) finanziert werden und darauf abzielen, die Auswirkungen von Ernährungsumstellungen auf Patienten mit Kalziumsteinerkrankungen zu untersuchen. Das Ziel des vorliegenden Projekts ist es, unser Wissen über die Beziehung zwischen Steinkrankheit, Bluthochdruck, Körpergewicht und Wasser- und Salzaufnahme sowohl in der allgemeinen Bevölkerung der Gegend von Parma zu vertiefen, wo historisch als auch durch gastronomische Tradition die normale Ernährung besteht einem hohen Salzgehalt und in einer ausgewählten Population von Steinbildnern und Hypertonikern.

Experimentelles Design/Beschreibung von Methoden

Ziel dieses Projektes ist, wie bereits erwähnt, der Versuch, den Zusammenhang zwischen idiopathischem Kalksteinleiden, Salz- und Wasseraufnahme, Bluthochdruck und Körpergewicht aufzuklären.

Die Studie gliedert sich in zwei Teilprojekte:

1. Erhebung der Salz- und Wasseraufnahme in der Allgemeinbevölkerung im Raum Parma (Dauer 24 Monate)
2. Bewertung der Auswirkungen einer salzarmen + Wassertherapie-Diät vs. Wassertherapie allein für ein Jahr bei Patienten mit idiopathischer Kalziumsteinerkrankung, sowohl männlich als auch weiblich, normal- und hypertensiv ohne Behandlung (Dauer 12 Monate)

Mindestens 350 gesunde Kontrollpersonen, 100 hypertensive Nicht-Steinbildner ohne Behandlung, 150 normotensive Steinbildner und 100 hypertensive Steinbildner ohne Behandlung werden in die Studie aufgenommen. Sowohl die Kontrollen als auch die Steinformer werden nach einer 4-Klassen-BMI-Skala unterteilt. Die Klassen haben die folgenden Merkmale: Klasse 1 BMI £ 18,9 (untergewichtige Bedingung); Klasse 2 BMI zwischen 19 und 24,9 (bei normalem Gewicht); Klasse 3 BMI zwischen 25 und 29,9 (Übergewichtszustand); Klasse 4 BMI > 30 (Adipositas). Die aufgenommenen Patienten werden anamnestisch erfasst, danach werden sie der Messung der anthropometrischen Parameter und des arteriellen Blutdrucks unterzogen, und es wird ein Steinrisiko-Miniprofil erstellt, in dem Volumen, Kreatinin, Natrium, Kalium und Kalzium gemessen werden die veröffentlichten Methoden. Der 24-Stunden-Natriumgehalt im Urin gilt bekanntlich als „Goldstandard“ zur Beurteilung der nahrungsbedingten Kochsalzaufnahme, Kreatinin ist ein sensitiver Marker für die Magermasse, Kalium ist ein Indikator für das basische Potenzial des Körpers und Calcium hat den wichtige pathophysiologische Rolle oben beschrieben.

Die Steinbildner werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um ein Jahr lang eine Therapiediät mit niedrigem Salzgehalt und Wasser oder nur eine Wassertherapie zu erhalten. Der Begriff "Wassertherapie" bezeichnet eine reichliche Einnahme von Wasser mit geringem Mineral- und Natriumgehalt (mindestens 2 Liter im Winter und 3 im Sommer). Nur bei Steinbildnern werden am Ende der 12-monatigen Therapie erneut anthropometrische Parameter und arterieller Blutdruck gemessen und das Urin-Miniprofil wiederholt.

Ziele

Teilprojekt 1) „Erhebung der Salz- und Wasseraufnahme in der Allgemeinbevölkerung des Raumes Parma“

Primäres Ziel Bewertung des Verbrauchs von Kochsalz (NaCl) und der Wasseraufnahme in der Allgemeinbevölkerung der Gegend von Parma nach Adjustierung für den BMI und Untersuchung möglicher Zusammenhänge mit dem Vorliegen einer arteriellen Hypertonie.

Sekundäre Ziele

1. Es sollte die Natrium-Kalzium-Beziehung im Urin in der allgemeinen normal- und hypertensiven Bevölkerung ohne Behandlung untersucht werden.
2. Zur Bestätigung des beschriebenen Zusammenhangs zwischen 24-h-Kalzurie und arteriellem Blutdruck.
3. Um Korrelationen zwischen BMI und gelösten Stoffen im Urin zu identifizieren.
4. Stratifizierung der Salz- und Wasseraufnahme nach Altersgruppen.
5. Bewertung des Steinrisikos in der allgemeinen normal- und hypertensiven Bevölkerung ohne Behandlung.
6. Um die Natrium-Kalium-Volumen-Beziehungen im Urin in der allgemeinen normal- und hypertensiven Bevölkerung ohne Behandlung zu definieren.

Teilprojekt 2) „Bewertung der Wirkungen einer salzarmen + Wassertherapie-Diät vs. Wassertherapie allein für ein Jahr bei Patienten mit idiopathischer Kalziumsteinerkrankung, sowohl männlich als auch weiblich, normal- und hypertensiv ohne Behandlung (Dauer 12 Monate)“

Primäres Ziel Bewertung der Wirkungen einer salzarmen Diät + Wassertherapie im Vergleich zu einer alleinigen Wassertherapie, die ein Jahr lang aufrechterhalten wird, auf Kalziurie, arteriellen Blutdruck und Körpergewicht bei normo- und hypertensiven Steinbildnern.

Sekundäre Ziele

1. Es sollte die Natrium-Kalzium-Beziehung im Urin bei normo- und hypertensiven Steinbildnern ohne Behandlung untersucht und mit übereinstimmenden Nicht-Steinbildnern verglichen werden.
2. Es sollte die Beziehung zwischen 24-h-Kalzurie und arteriellem Blutdruck bei Steinbildnern untersucht und mit übereinstimmenden Nicht-Steinbildnern verglichen werden.
3. Um Korrelationen zwischen BMI und gelösten Stoffen im Urin zu identifizieren und die Unterschiede mit passenden Nicht-Steinbildnern zu bewerten.
4. Stratifizierung der Salz- und Wasseraufnahme nach Altersgruppe und Rezidivrate bei rezidivierenden Steinbildnern.
5. Beurteilung der Einhaltung der salzarmen Diät nach einem Jahr.
6. Definition der Natrium-Kalium-Volumen-Beziehungen im Urin bei normo- und hypertensiven Steinbildnern ohne Behandlung und Vergleich mit passenden Nicht-Steinbildnern.