Länkarna mellan vatten- och saltintag, kroppsvikt, högt blodtryck och njursten: ett svårt pussel

Bakgrund och motivering

Nefrolitiasis är en sjukdom som skulle kunna definieras som social, på grund av dess utbredda spridning och dess ständigt ökande förekomst i industriländer med hög levnadsstandard (1). I Italien drabbar det knappt 10 % av befolkningen, vilket leder till utgifter på ca. 200 miljoner euro/år enbart för sjukhusinläggningar (2). Idiopatisk kalciumnefrolitiasis (ICN) med bildning av kalciumoxalatstenar, ibland blandade med kalciumfosfatstenar, är den vanligaste formen, med en incidens på ungefär 80 % (3,4). När det gäller fördelning i de två könen har en något högre incidens hos män observerats. Patogenesen av ICN involverar både genetiska och förvärvade faktorer (5), vars kombination leder till biokemiska anomalier i urinen som ligger i roten till stenbildning. En hög grad av kalciumoxalat- och/eller kalciumfosfatövermättnad leder till bildandet av bon av kristaller som sedan kan växa och aggregera för att bilda en sten. Elementen och urinföreningarna som är involverade i kristalliseringsprocessen, oavsett om de är inhibitorer eller promotorer, är kända som riskfaktorer för urinsten. För Ca-oxalat är de: låg urinvolym (<2 l/dag), hyperkalciuri (>250 mg/dag), hyperoxaluri (>40 mg/dag), hyperurikosuri (>600 mg/dag), hypocitraturi (<320 mg/dag). dag) och hypomagnesuri (<50 mg/dag). För Ca-fosfat, förutom de ovan nämnda faktorerna, får även hyperfosfaturi (>1000 mg/dag) och urinens pH stor betydelse: ett pH>7 främjar bildningen av stenar som oftast består av fosfater, medan ett pH på mellan 6 och 7 associerade med en urinvolym <1l/dag, kan farligt öka Ca-fosfatövermättnaden och leda till bildning av blandade Ca-oxalat- och Ca-fosfatstenar. Slutligen, för urinsyrastenssjukdom är de inblandade elementen hyperurikosuri och pH < 5,5. Bland riskfaktorerna för sten är hyperkalciuri med en incidens på cirka 50 % den vanligaste som finns i urinen hos patienter som drabbats av ICN. När det gäller debutåldern finns det två toppar, en mellan 20 och 30 års ålder och en mellan 50 och 60 år.

Hypertoni och fetma är också utbredda sociala sjukdomar med viktiga epidemiologiska likheter med nefrolitiasis. Dessa affiniteter har under åren lett till att forskare har sökt sammankopplingar mellan de tre sjukdomarna för att hitta ett gemensamt patogent ögonblick. När det gäller hypertoni har olika studier visat att urinutsöndringen av kalcium är större hos hypertoni än hos normotensiva. Ett linjärt samband mellan utsöndringen av 24-timmars kalcium och arteriellt blodtryck har visats i ett flertal studier, inklusive INTERSALT (6). 1999, efter att ha följt upp 132 hypertensiva och 135 kontroller under 5 år, publicerade vår grupp en artikel som rapporterade uppkomsten av stensjukdom hos hypertensiva i signifikant högre procentandel jämfört med kontrollerna, med en RR på 5,5 (7). Ett år tidigare publicerade Madore och Curhan dessutom två studier (8,9) utförda på en stor kohort amerikaner där de visade att patienter med en tidigare historia av nefrolitiasis utan hypertoni var mer benägna att bli hypertoni under uppföljningen än icke stenbildare. Dessa resultat, som ytterligare bekräftats av många efterföljande studier, lyckades dock inte klargöra tvivel om huruvida det är hyperkalciuri hos hypertensiva som predisponerar dem för utveckling av stensjukdom eller om det är njurskador, om än mikroskopiska, orsakade av sten sjukdom som utlöser utvecklingen av hypertoni. Vetenskaplig litteratur har dock identifierat ett linjärt samband mellan utsöndringen av kalcium och utsöndringen av natrium, för både hypertoni, stenbildare och kontroller, där kalcium är den beroende variabeln och där lutningen av den räta linjen, dvs. kalcium för varje mmol natrium, är mycket högre hos både stenbildare och hypertoni än hos kontroller. Dessutom, så långt tillbaka som på 80-talet, visades det att en minskning av intaget av kökssalt från 10 g till 4 g per dag, har förmågan att minska kalciuri mer än en minskning av kalciumintaget från 1000 mg till 500 mg (10 ,11).

År 2002 bekräftade vi dessa experimentella data med en artikel publicerad i New England Journal of Medicine där vi visade i återkommande manliga hyperkalciuriska stenbildare som följts upp i 5 år, att en normal diet med lågt saltinnehåll och lågproteinhalt hade kraft för att minska både kalciurin och stenrecidiverna mycket mer signifikant än en diet med låg kalcium (12). Det var uppenbarligen inte möjligt att skilja effekten av restriktionen av natrium från restriktionen av protein. Båda dieterna åtföljdes av rekommendationen att dricka vatten, vars effektivitet redan hade visats i stenbildare i första avsnittet i en tidigare studie randomiserad med en uppföljning på 5 år utförd på 199 stenbildare och 101 kontroller (13).

Kroppsviktens centrala roll för att bestämma stenrisken beskrivs tydligt i vetenskaplig litteratur. BMI, vikt, bukomkrets är oberoende förknippade med risk för njursten (14). Ändå är mekanismerna bakom detta förhållande fortfarande okända. Data finns i litteraturen som tyder på att kroppsvikt kan påverka utsöndringen av många promotorer eller hämmare av kristallin aggregation. Till exempel har vissa befolkningsstudier i USA visat hur urinens pH är omvänt korrelerat till kroppsvikten och hur urinutsöndringen av kalcium, oxalat och urinsyra ökar när kroppsvikten ökar (15,16). Trots dessa data är effekterna av kroppsvikt på utsöndringen av många riskfaktorer för urinsten fortfarande delvis okända; detta beror på de begränsade viktkategorierna, det låga antalet överviktiga personer i studiepopulationerna, frånvaron av en kontrollgrupp med "icke-stenbildare" och misslyckandet med att registrera matintag i de publicerade studierna. Utöver detta, vad gäller urinutsöndring, kan utvärderingen av övervikt enbart utifrån BMI-värden och bukomkrets verka något reduktiv. Det verkar vara mer användbart att bedöma kroppssammansättning, mager massa, fettvävnadsmassa och mineralmassa. På så sätt, genom att bättre stratifiera fetmaklasser, kan det bli enklare att förstå de komplicerade endokrina/metaboliska förändringarna som sker vid fetma (hyperinsulinism, hyperöstrogenism etc.) och etablera bättre korrelationer med urinutsöndringen av stenriskfaktorer. Faktum är att vissa studier (16) har visat en liten ökning av den totala förekomsten av stensjukdom hos kvinnliga överviktiga patienter jämfört med män, med en något högre medelålder hos kvinnorna och, i alla fall, åldrarna lika, med en lägre antal återfall hos honorna jämfört med hanarna. Dessa fenomen påverkas troligen av koncentrationen av serumöstrogener och av omvandlingen i fettvävnaden hos binjureandrogenerna till östrogener; inte desto mindre är effekterna av serumöstrogener på urinutsöndringen av kalcium okända. Slutligen har vissa studier visat att kroppsvikten också påverkar stenarnas sammansättning. Faktum är att det har visats hur förekomsten av urinsyrastenar är högre hos patienter med övervikt/fetma än hos normalviktiga patienter; vissa studier har visat att patienter med idiopatisk urinsyranefrolitiasis har ett högre BMI än hyperurikosuriska patienter som bildar kalciumoxalatstenar. Den patofysiologiska kopplingen bör sökas vid hyperinsulinism: insulinresistens är faktiskt associerad med en minskning av produktionen av renal ammoniak, vilket leder till en åtföljande sänkning av urinens pH, karakteristiskt för urinsyrastenssjukdom (17). Denna teori bekräftas indirekt av det tidigare nämnda indirekta sambandet mellan BMI och 24-timmars urin-pH och upptäckten att även åldersrelaterad minskad urinförsurningskapacitet ökar risken för urinstenssjukdom, oavsett kroppsvikt. På grundval av ovanstående är det tydligt hur förekomsten av övervikt/fetma, urinsyra eller blandstenssjukdom kan ge upphov till misstankar om ett metabolt syndrom: det finns dock inga avgörande studier på detta, och inte heller har effekterna på stenrisk och arteriellt blodtryck av vattenterapi och en lågsaltdiet i en population av överviktiga/feta stenbildare har studerats tillräckligt.

I den slutliga analysen visar sig nefrolitiasis, arteriell hypertoni och övervikt/fetma vara nära sammankopplade och det är möjligt att utveckla riktade dieter som syftar till att minska risken för sjukdom och död i denna sjukdom. Bland sådana kostmetoder verkar minskningen av natriumklorid i maten, ökad hydrering och ett ökat intag av livsmedel med alkalisk potential (18) spela en viktig roll.

Sedan många år tillbaka har vår forskningsenhet varit involverad i projekt, delvis finansierade av det italienska ministeriet för universitet och forskning (MIUR), inriktade på att studera effekterna av kostförändringar hos patienter med kalciumstenssjukdom. Syftet med det föreliggande projektet är att fördjupa vår kunskap om sambandet mellan stensjukdom, högt blodtryck, kroppsvikt och vatten- och saltintag både i den allmänna befolkningen i området Parma, där den normala kosten historiskt och enligt gastronomisk tradition tenderar att ha hög salthalt och i en utvald population av stenbildare och hypertensiva.

Experimentell design/beskrivning av metoder

Som redan nämnts är syftet med detta projekt att försöka klargöra sambandet mellan idiopatisk kalciumstenssjukdom, salt- och vattenintag, högt blodtryck och kroppsvikt.

Studien kommer att delas upp i två delprojekt:

1. Bedömning av salt- och vattenintaget i den allmänna befolkningen i området Parma (varaktighet 24 månader)
2. Bedömning av effekterna av en diet med låg salt- och vattenterapi jämfört med enbart vattenterapi under ett år hos patienter med idiopatisk kalciumstenssjukdom, både män och kvinnor, normal- och hypertoni utan behandling (varaktighet 12 månader)

Minst 350 friska kontroller, 100 hypertensiva icke-stenbildare utan behandling, 150 normotensiva stenbildare och 100 hypertensiva stenbildare utan behandling kommer att inkluderas i studien. Både kontrollerna och stenformarna kommer att delas upp enligt en 4-klass BMI-skala. Klasserna kommer att ha följande egenskaper: Klass 1 BMI £ 18,9 (underviktstillstånd); Klass 2 BMI mellan 19 och 24,9 (normalviktigt tillstånd); Klass 3 BMI mellan 25 och 29,9 (överviktstillstånd); Klass 4 BMI > 30 (fetma). De inskrivna patienterna kommer att få sin sjukdomshistoria registrerad varefter de kommer att utsättas för mätning av antropometriska parametrar och arteriellt blodtryck och en stenriskminiprofil kommer att upprättas inklusive volym, kreatinin, natrium, kalium och kalcium mätt enl. de metoder som publicerats. Som bekant anses 24-timmarsnatrium i urinen vara "guldstandarden" för bedömning av matrelaterat saltintag, kreatinin är en känslig markör för mager massa, kalium är ett index på kroppens alkaliska potential och kalcium har viktig patofysiologisk roll som beskrivs ovan.

Stenbildarna kommer att randomiseras för att få en diet för låg salt+vattenterapi eller enbart vattenterapi, under ett år. Termen "vattenterapi" syftar på ett rikligt intag av vatten med låg mineralhalt och låg natriumhalt (minst 2 liter på vintern och 3 på sommaren). Endast för stenbildare, i slutet av den 12 månader långa terapin, kommer antropometriska parametrar och arteriellt blodtryck att mätas ytterligare en gång och urin-miniprofilen kommer att upprepas.

Mål

Delprojekt 1) "Utvärdering av salt- och vattenintaget i den allmänna befolkningen i området Parma"

Primärt mål Att bedöma konsumtionen av kökssalt (NaCl) och vattenintaget i den allmänna befolkningen i området Parma efter justering för BMI, och att studera eventuella samband med förekomsten av arteriell hypertoni.

Sekundära mål

1. Att studera förhållandet mellan natrium och kalcium i urinen i den allmänna normo- och hypertonipopulationen utan behandling.
2. För att bekräfta det beskrivna sambandet mellan 24-timmars kalciuri och arteriellt blodtryck.
3. För att identifiera eventuella samband mellan BMI och lösta ämnen i urinen.
4. Att stratifiera salt- och vattenintaget efter ålderskategori.
5. Att bedöma stenrisken i den allmänna normo- och hypertensiva befolkningen utan behandling.
6. Att definiera urin-natrium-kalium-volymförhållanden i den allmänna normo- och hypertensiva befolkningen utan behandling.

Delprojekt 2) "Bedömning av effekterna av en diet med låg salt- och vattenterapi vs vattenterapi ensam under ett år hos patienter med idiopatisk kalciumstenssjukdom, både män och kvinnor, normal- och hypertoni utan behandling (varaktighet 12 månader)"

Primärt mål Att bedöma effekterna av en diet med låg salthalt + vattenterapi jämfört med enbart vattenterapi, upprätthållen i ett år, på kalciuri, arteriellt blodtryck och kroppsvikt hos normo- och hypertensiva stenbildare.

Sekundära mål

1. Att studera förhållandet mellan natrium och kalcium i urinen i normo- och hypertensiva stenbildare utan behandling och jämföra det med matchade icke-stenbildare.
2. Att studera sambandet mellan 24-timmars kalciuri och arteriellt blodtryck hos stenbildare och jämföra det med matchade icke-stenbildare.
3. För att identifiera eventuella korrelationer mellan BMI och lösta ämnen i urin och utvärdera skillnaderna med matchade icke-stenbildare.
4. Att stratifiera salt- och vattenintaget efter ålderskategori och återfallsfrekvens i återkommande stenbildare.
5. Att bedöma överensstämmelse med lågsaltdieten efter ett år.
6. Att definiera urin-natrium-kalium-volymförhållandena i normo- och hypertensiva stenbildare utan behandling och jämföra dem med matchade icke-stenbildare.