Forbindelserne mellem vand- og saltindtag, kropsvægt, hypertension og nyresten: et svært puslespil

Baggrund og begrundelse

Nephrolithiasis er en sygdom, der kan defineres som social på grund af dens udbredte udbredelse og dens stadigt stigende forekomst i industrialiserede lande med en høj levestandard (1). I Italien rammer det knap 10 % af befolkningen, hvilket fører til udgifter på ca. 200 millioner euro/år alene for hospitalsindlæggelser (2). Idiopatisk Calcium Nephrolithiasis (ICN) med dannelse af calciumoxalatsten, nogle gange blandet med calciumphosphatsten, er den mest almindelige form med en forekomst på omkring 80 % (3,4). Hvad angår fordeling i de to køn, er der observeret en lidt højere forekomst hos mænd. Patogenesen af ​​ICN involverer både genetiske og erhvervede faktorer (5), hvis kombination fører til urin-biokemiske anomalier, som ligger til grund for stendannelse. En høj grad af calcium-oxalat og/eller calcium-phosphat-overmætning fører til dannelsen af ​​reder af krystaller, som derefter kan vokse og aggregere til en sten. De grundstoffer og urinforbindelser, der er involveret i krystallisationsprocessen, hvad enten de er inhibitorer eller promotorer, er kendt som risikofaktorer for urinsten. For Ca-oxalat er de: lav urinvolumen (<2 l/dag), hypercalciuri (>250 mg/dag), hyperoxaluri (>40 mg/dag), hyperuricosuri (>600 mg/dag), hypocitraturi (<320 mg/dag). dag) og hypomagnesuri (<50 mg/dag). For Ca-phosphat får udover de ovennævnte faktorer også hyperphosphaturi (>1000 mg/dag) og urin pH stor betydning: en pH>7 fremmer dannelsen af ​​sten, der overvejende består af fosfater, mens en pH på mellem 6 og 7 forbundet med en urinvolumen <1l/dag, kan farligt øge Ca-phosphat-overmætning og føre til dannelse af blandede Ca-oxalat- og Ca-phosphat-sten. Endelig er de involverede elementer for urinsyrestenssygdom hyperuricosuri og pH < 5,5. Blandt stenrisikofaktorerne er hypercalciuri med en forekomst på omkring 50 % den mest almindelige fundet i urinen hos patienter, der er ramt af ICN. Med hensyn til debutalder er der to toppe, en mellem 20 og 30 år og en mellem 50 og 60 år.

Hypertension og fedme er også udbredte sociale sygdomme med vigtige epidemiologiske ligheder med nefrolithiasis. Disse affiniteter har gennem årene fået forskere til at søge sammenkoblinger mellem de tre sygdomme for at finde et fælles patogent øjeblik. For så vidt angår hypertension, har forskellige undersøgelser vist, at urinudskillelse af calcium er større hos hypertensive end hos normotensive. En lineær sammenhæng mellem udskillelsen af ​​24-timers calcium og arterielt blodtryk er blevet påvist i adskillige undersøgelser, herunder INTERSALT (6). I 1999, efter at have fulgt op på 132 hypertensive patienter og 135 kontroller i 5 år, offentliggjorde vores gruppe et papir, som rapporterede begyndelsen af ​​stensygdom hos hypertensive i signifikant højere procenter sammenlignet med kontrollerne, med en RR på 5,5 (7). Et år tidligere offentliggjorde Madore og Curhan desuden to undersøgelser (8,9) udført på en stor kohorte af amerikanere, hvor de påviste, at patienter med en tidligere historie med nefrolithiasis uden hypertension var mere tilbøjelige til at blive hypertensive under opfølgningen end ikke-stendannere. Disse resultater, yderligere bekræftet af mange efterfølgende undersøgelser, lykkedes dog ikke med at afklare tvivlen om, hvorvidt det er hypercalciuri hos hypertensive patienter, der disponerer dem for udvikling af stensygdom, eller om det er nyreskaden, om end mikroskopisk, forårsaget af sten sygdom, der udløser udviklingen af ​​hypertension. Videnskabelig litteratur har imidlertid identificeret, for både hypertensive, stendannere og kontroller, en lineær sammenhæng mellem udskillelsen af ​​calcium og udskillelsen af ​​natrium, hvor calcium er den afhængige variabel, og hvor hældningen af ​​den rette linje, dvs. calcium for hver mmol natrium, er meget større i både stendannere og hypertensive end hos kontroller. Desuden blev det så langt tilbage som i 80'erne påvist, at en reduktion i køkkensaltindtaget fra 10 g til 4 g om dagen har kapacitet til at reducere calciuri mere end en reduktion i calciumindtaget fra 1000 mg til 500 mg (10 ,11).

I 2002 bekræftede vi disse eksperimentelle data med en artikel offentliggjort i New England Journal of Medicine, hvori vi påviste i tilbagevendende mandlige hypercalciuriske stendannere fulgt op i 5 år, at en normal diæt med lavt saltindhold og lavt proteinindhold havde kraft til at reducere både calciuria og stengentagelser meget mere signifikant end en lav-calcium diæt (12). Det var naturligvis ikke muligt at adskille virkningen af ​​restriktionen af ​​natrium fra restriktionen af ​​protein. Begge diæter blev ledsaget af anbefalingen om at drikke vand, hvis effektivitet allerede var blevet påvist i første-episode stendannere i et tidligere studie randomiseret med en opfølgning på 5 år udført på 199 stendannere og 101 kontroller (13).

Legemsvægtens centrale rolle ved bestemmelse af stenrisiko er klart beskrevet i videnskabelig litteratur. BMI, vægt, abdominal omkreds er uafhængigt forbundet med nyrestenrisiko (14). Ikke desto mindre er mekanismerne bag denne sammenhæng stadig ukendte. Der findes data i litteraturen, der tyder på, at kropsvægt kan påvirke udskillelsen af ​​mange promotorer eller inhibitorer af krystallinsk aggregering. For eksempel har nogle befolkningsundersøgelser i USA vist, hvordan urinens pH er omvendt korreleret til kropsvægten, og hvordan urinudskillelsen af ​​calcium, oxalat og urinsyre stiger, når kropsvægten stiger (15,16). På trods af disse data forbliver virkningerne af kropsvægt på udskillelsen af ​​mange risikofaktorer for urinsten delvist ukendte; dette skyldes de begrænsede vægtkategorier, det lave antal overvægtige personer i undersøgelsespopulationerne, fraværet af en kontrolgruppe med "ikke-stendannere" og manglende registrering af fødeindtagelse i de offentliggjorte undersøgelser. Hertil kommer, hvad angår urinudskillelse, at vurderingen af ​​overvægt udelukkende på baggrund af BMI-værdier og abdominal omkreds kan virke noget reduktiv. Det ser ud til at være mere nyttigt at vurdere kropssammensætning, mager masse, fedtvævsmasse og mineralmasse. På denne måde, ved bedre at stratificere fedmeklasser, kan det blive lettere at forstå de indviklede endokrine/metaboliske ændringer, der opstår i fedme (hyperinsulinisme, hyperøstrogenisme osv.) og etablere bedre korrelationer med urinudskillelsen af ​​stenrisikofaktorer. Faktisk har nogle undersøgelser (16) vist en lille stigning i den samlede forekomst af stensygdom hos kvindelige overvægtige patienter sammenlignet med mænd, med en lidt højere gennemsnitsalder hos kvinderne og under alle omstændigheder lige store, med en lavere antal tilbagefald hos hunnerne sammenlignet med hannerne. Disse fænomener påvirkes sandsynligvis af koncentrationen af ​​serumøstrogener og af omdannelsen i fedtvævet af binyreandrogenerne til østrogener; ikke desto mindre er virkningen af ​​serumøstrogener på urinudskillelsen af ​​calcium ukendt. Endelig har nogle undersøgelser vist, at kropsvægt også påvirker sammensætningen af ​​stenene. Faktisk er det blevet påvist, hvordan forekomsten af ​​urinsyresten er højere hos overvægtige/fede patienter end hos normalvægtige patienter; nogle undersøgelser har fremhævet, at patienter med idiopatisk urinsyrenephrolithiasis har et højere BMI end hyperuricosuriske patienter, der danner calciumoxalatsten. Den patofysiologiske forbindelse bør søges ved hyperinsulinisme: faktisk er insulinresistens forbundet med et fald i produktionen af ​​renal ammoniak, hvilket fører til et deraf følgende fald i urin pH, karakteristisk for urinsyrestenssygdom (17). Denne teori bekræftes indirekte af det førnævnte indirekte forhold mellem BMI og 24-timers urin pH og opdagelsen af, at også aldersrelateret nedsat urinforsuringsevne øger risikoen for urinstenssygdom, uanset kropsvægt. På baggrund af ovenstående er det klart, hvordan tilstedeværelsen af ​​overvægt/fedme, urinsyre eller blandet stensygdom kan give anledning til mistanke om et metabolisk syndrom: der er dog ingen afgørende undersøgelser af dette, og det har heller ikke virkningerne på stenrisiko og arterielt blodtryk ved vandterapi og en diæt med lavt saltindhold i en population af overvægtige/fede stendannere er tilstrækkeligt undersøgt.

I den endelige analyse viser nefrolithiasis, arteriel hypertension og overvægt/fedme sig at være tæt forbundet, og det er muligt at udvikle målrettede diæter, der har til formål at reducere risikoen for sygdom og død som følge af denne sygdom. Blandt sådanne kosttiltag synes reduktionen af ​​natriumchlorid i fødevarer, øget hydrering og et øget indtag af fødevarer med et alkalisk potentiale (18) at spille en vigtig rolle.

Vores forskningsenhed har i mange år nu været involveret i projekter, delvist finansieret af det italienske universitets- og forskningsministerium (MIUR), rettet mod at studere virkningerne induceret af kostændringer hos patienter med calciumstenssygdom. Formålet med nærværende projekt er at uddybe vores viden om sammenhængen mellem stensygdom, hypertension, kropsvægt og vand- og saltindtag både i befolkningen generelt i Parma-området, hvor den normale kost historisk og af gastronomisk tradition har en tendens til at have et højt saltindhold og i en udvalgt population af stendannere og hypertensive.

Eksperimentelt design/beskrivelse af metodikker

Som allerede nævnt er formålet med dette projekt at forsøge at klarlægge sammenhængen mellem idiopatisk calciumstenssygdom, salt- og vandindtag, hypertension og kropsvægt.

Undersøgelsen vil blive opdelt i to delprojekter:

1. Vurdering af salt- og vandindtaget i den generelle befolkning i Parma-området (varighed 24 måneder)
2. Vurdering af virkningerne af en diæt med lavt salt- og vandterapi vs vandterapi alene i et år hos patienter med idiopatisk calciumstenssygdom, både mænd og kvinder, normal- og hypertensive uden behandling (varighed 12 måneder)

Mindst 350 raske kontroller, 100 hypertensive ikke-stendannere uden behandling, 150 normotensive stendannere og 100 hypertensive stendannere uden behandling vil blive inkluderet i undersøgelsen. Både kontrollerne og stendannerne vil blive opdelt efter en 4-klasses BMI-skala. Klasserne vil have følgende karakteristika: Klasse 1 BMI £ 18,9 (undervægtig tilstand); Klasse 2 BMI mellem 19 og 24,9 (normal vægttilstand); Klasse 3 BMI mellem 25 og 29,9 (overvægtstilstand); Klasse 4 BMI > 30 (fedme). De indskrevne patienter vil få registreret deres sygehistorie, hvorefter de vil blive underkastet måling af antropometriske parametre og arterielt blodtryk, og der vil blive udarbejdet en stenrisiko-miniprofil inklusiv volumen, kreatinin, natrium, kalium og calcium målt iht. de offentliggjorte metoder. Som det er velkendt, betragtes 24-timers urinnatrium som "guldstandarden" for vurdering af fødevarerelateret saltindtag, kreatinin er en følsom markør for mager masse, kalium er et indeks for kroppens alkaliske potentiale, og calcium har vigtig patofysiologisk rolle beskrevet ovenfor.

Stendannerne vil blive randomiseret til at modtage en diæt med lav salt+vand-terapi eller vandterapi alene i et år. Udtrykket "vandterapi" refererer til et rigeligt indtag af vand med et lavt indhold af mineraler og lavt natrium (mindst 2 liter om vinteren og 3 om sommeren). Kun for stendannere vil antropometriske parametre og arterielt blodtryk ved afslutningen af ​​12 måneders behandlingsperiode blive målt endnu en gang, og urin-miniprofilen vil blive gentaget.

Mål

Delprojekt 1) "Vurdering af salt- og vandindtaget i befolkningen generelt i Parma-området"

Primært mål At vurdere forbruget af køkkensalt (NaCl) og vandindtaget i den generelle befolkning i området Parma efter justering for BMI, og at undersøge eventuelle sammenhænge med tilstedeværelsen af ​​arteriel hypertension.

Sekundære mål

1. At studere urin-natrium-calcium forholdet i den generelle normo- og hypertensive befolkning uden behandling.
2. For at bekræfte det beskrevne forhold mellem 24-timers calciuri og arterielt blodtryk.
3. At identificere eventuelle sammenhænge mellem BMI og urinopløste stoffer.
4. At stratificere salt- og vandindtaget efter alderskategori.
5. At vurdere stenrisikoen i den generelle normo- og hypertensive befolkning uden behandling.
6. At definere urin-natrium-kalium-volumen forhold i den generelle normo- og hypertensive befolkning uden behandling.

Delprojekt 2) "Vurdering af virkningerne af en diæt med lavt salt + vandterapi vs vandterapi alene i et år hos patienter med idiopatisk calciumstenssygdom, både mænd og kvinder, normal- og hypertensive uden behandling (varighed 12 måneder)"

Primært mål At vurdere virkningen af ​​en saltfattig diæt + vandterapi versus vandterapi alene, opretholdt i et år, på calciuri, arterielt blodtryk og kropsvægt hos normo- og hypertensive stendannere.

Sekundære mål

1. At studere urin-natrium-calcium-forholdet i normo- og hypertensive stendannere uden behandling og sammenligne det med matchede ikke-stendannere.
2. At studere forholdet mellem 24-timers calciuri og arterielt blodtryk hos stendannere og sammenligne det med matchede ikke-stendannere.
3. At identificere eventuelle korrelationer mellem BMI og urinopløste stoffer og evaluere forskellene med matchede ikke-stendannere.
4. At stratificere salt- og vandindtaget efter alderskategori og gentagelseshyppighed i tilbagevendende stendannere.
5. At vurdere overholdelse af saltfattig diæt efter et år.
6. At definere urin-natrium-kalium-volumenforhold i normo- og hypertensive stendannere uden behandling og sammenligne dem med matchede ikke-stendannere.