Genoverføring for HIV ved bruk av autologe T-celler (Gene Transfer)
En pilotstudie av sikkerhet og gjennomførbarhet av T-celle immunterapi ved bruk av Lentivirus vektoruttrykt RNAi i autologe T-celler hos HIV-1-infiserte pasienter som har mislyktes med antiretroviral terapi
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studiedesign Dette er en pilotstudie for å bestemme sikkerheten og gjennomførbarheten av lentivirus-transdusert T-celle-immunterapi hos pasienter som har mislyktes med høyaktiv antiretrovirusterapi (HAART) som definert av HIV-nivåer eller ved intoleranse mot medikamentell behandling. Lentivirusvektoren induserer 3 former for anti-HIV RNA: RNAi i form av et kort hårnåls-RNA (shRNA) målrettet mot et ekson i HIV-1 tat/rev (shI), et lokkemiddel for HIV TAT-aktivert RNA (TAR) , og et ribozym som retter seg mot vertens T-celle CCR5 cytokinreseptor (CCR5RZ). Vektoren kalles rHIV7-shI-TAR-CCR5RZ og vil bli brukt i transduksjon og ekspansjon av autologe CD4-anrikede T-celler. Doser på 1 x 109 T-celler vil bli gitt ved 0, +6 og +12 uker til den første kohorten på 3 forsøkspersoner. Etter fullføring av denne kohorten, hvis ingen alvorlige uønskede hendelser har oppstått innen 3 uker etter siste infusjon, vil neste kohort motta 10 x 109 T-celler ved 0, +6 og +12 uker med samme 8 ukers mellomrom mellom forsøkspersonene .
Studiens endepunkter:
De primære endepunktene for denne pilotstudien er pasientsikkerhet og studiegjennomførbarhet. Sikkerhet vil bli bestemt ved klinisk og laboratorieobservasjon og gradering av uønskede hendelser, analyse av T-celle repertoarklonalitet og evaluering av HIV-isolater for bevis på vektorrekombinasjon. Gjennomførbarhet vil bli bestemt av evnen til å oppnå passende antall utvidede T-celler og ekspresjon av RNA-transgenene i disse cellene. De sekundære endepunktene er varigheten av T-cellesirkulasjonen i blodet etter infusjon og effekten av T-celleinfusjonen på CD4-tallet og på HIV-belastningen. Konvensjonelle CD4-tall og HIV RNA-nivåer i blod vil bli bestemt ved oppfølgingsintervaller.
Emnets valgbarhet og nummer. Pasienter må være HIV-1-infiserte voksne ≥18 og ≤60 år som har vært på HAART-behandling i minst ett år og har tegn på virologisk svikt definert av >5000 HIV RNA-genomkopier (gc) per ml i blod. Forsøkspersonene må ha et CD4-tall på minst 200 CD4+ T-celler/ml. Denne pilotstudien forventes å samle fem evaluerbare pasienter.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
Duarte, California, Forente stater, 91010
- Beckman Research Institute of City of Hope
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Pasienten må:
- Være Alder ≥ 18 år ≤ 60 år.
- Vær HIV-seropositiv og har blitt behandlet med et potent antiretroviralt kjemoterapiregime i minst ett år og med et HIV-plasma-RNA >5000 gc/ml.
- Har tilgjengelig genotypisk bevis på resistens og tidligere HAART-modifikasjoner må ha vært i samsvar med gjeldende anbefalinger.
- Ha et CD4-tall >200 celler/ml og et CD4/CD8-forhold >0,2, med hemoglobin-, WBC- og blodplatetall innenfor 1,5x normale grenser.
- Har en Karnofsky-ytelsesstatus >/= 70 %.
- Ha forbehandling SGOT, SGPT og serumbilirubin
- Har PT/PTT
- Har serumkreatinin < 2 x ULN.
- Kun kvinner: Må ikke være gravid basert på en graviditetstest i løpet av de siste 7 dagene.
- Har CD4-tall er ≤ 200, er pasienten på et profylaktisk regime for pneumocystis lungebetennelse eller har de blitt enige om å starte slik behandling.
- Enig å bruke effektiv prevensjon for å forhindre graviditet.
- Frivillig samtykke og overholde behandlingen og nødvendige tester.
Ekskluderingskriterier:
Pasienter er ikke kvalifisert hvis:
- Pasienten har en aktiv bakteriell eller soppinfeksjon.
- Pasienten har blitt behandlet med AIDS-relaterte opportunistiske infeksjoner i løpet av det siste året.
- Pasienten har aktiv CMV-retinitt eller annen aktiv CMV-relatert organdysfunksjon (unntatt fullstendig behandlede CMV-infeksjoner).
- Pasienten har tegn på klinisk signifikant nevropati.
- Pasienten har hatt tilbakefall av pneumocystis carinii pneumoni i løpet av det siste året.
- Pasienten har vanskelig og alvorlig diaré som definert som >1500 cc diarévæske per dag eller diaré som forårsaker vedvarende alvorlige elektrolyttavvik eller hypoalbuminemi.
- Pasienten har andre AIDS-relaterte syndromer, infeksjoner eller andre sykdommer som vil utelukke autolog HCT som bestemt av hovedetterforskeren.
- Pasienten har tatt immundempende medisiner de siste 30 dagene.
- Har tidligere maligniteter, bortsett fra de behandlet med kurativ hensikt som er fem år fra behandling, livmorhals- og anal plateepitelkreft og overfladisk basalcelle- og plateepitelkreft i huden.
- Pasienten har autoantistoffer.
- Pasienten har hatt en leukaferese de siste 3 månedene.
- Pasienten har en kjent allergi mot humant serumalbumin, Dextran 40 eller DMSO.
- Pasienten har noen gang vært på en genterapiutprøving.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort 1: 1x10e9 og Kohort 2: 1x10e10 T-celler per infusjon
Gruppe av pasienter som mottar genmodifiserte T-celler
|
Enkeltdoseadministrasjon x 3 av genmodifiserte T-celler gitt ved 3 infusjoner med 6 ukers mellomrom.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Pasientsikkerhet
Tidsramme: Hver 3. måned det første året, deretter to ganger årlig til år 5, og deretter årlig til år 15 etter behandling
|
Pasientsikkerhet vil bli bestemt ved klinisk og laboratorieobservasjon og gradering av uønskede hendelser ved bruk av CTCAE v.3.
Analyser: analyse av T-celle repertoarklonalitet, og evaluering av HIV-isolater for bevis på vektorrekombinasjon.
|
Hver 3. måned det første året, deretter to ganger årlig til år 5, og deretter årlig til år 15 etter behandling
|
|
Gjennomførbarhet
Tidsramme: Hver 3. måned det første året, deretter to ganger årlig til år 5, og deretter årlig til år 15 etter behandling
|
Gjennomførbarhet vil bli bestemt av evnen til å oppnå passende antall utvidede T-celler og ekspresjon av RNA-transgenene i disse cellene.
De sekundære endepunktene er varigheten av T-cellesirkulasjonen i blodet etter infusjon og effekten av T-celleinfusjonen på CD4-tallet og på HIV-belastningen.
Konvensjonelle CD4-tall og HIV RNA-nivåer i blod vil bli bestemt ved oppfølgingsintervaller.
|
Hver 3. måned det første året, deretter to ganger årlig til år 5, og deretter årlig til år 15 etter behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Genetisk merking i perifert blod ved bruk av vektorspesifikk PCR-analyse.
Tidsramme: I løpet av oppfølgingstiden år 0-2
|
I løpet av oppfølgingstiden år 0-2
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: John A. Zaia, MD, Beckman Research Institute of City of Hope
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Levine BL, Bernstein WB, Aronson NE, Schlienger K, Cotte J, Perfetto S, Humphries MJ, Ratto-Kim S, Birx DL, Steffens C, Landay A, Carroll RG, June CH. Adoptive transfer of costimulated CD4+ T cells induces expansion of peripheral T cells and decreased CCR5 expression in HIV infection. Nat Med. 2002 Jan;8(1):47-53. doi: 10.1038/nm0102-47.
- Sarver N, Cantin EM, Chang PS, Zaia JA, Ladne PA, Stephens DA, Rossi JJ. Ribozymes as potential anti-HIV-1 therapeutic agents. Science. 1990 Mar 9;247(4947):1222-5. doi: 10.1126/science.2107573.
- Bai J, Gorantla S, Banda N, Cagnon L, Rossi J, Akkina R. Characterization of anti-CCR5 ribozyme-transduced CD34+ hematopoietic progenitor cells in vitro and in a SCID-hu mouse model in vivo. Mol Ther. 2000 Mar;1(3):244-54. doi: 10.1006/mthe.2000.0038.
- Bauer G, Valdez P, Kearns K, Bahner I, Wen SF, Zaia JA, Kohn DB. Inhibition of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) replication after transduction of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized CD34+ cells from HIV-1-infected donors using retroviral vectors containing anti-HIV-1 genes. Blood. 1997 Apr 1;89(7):2259-67.
- Lee NS, Dohjima T, Bauer G, Li H, Li MJ, Ehsani A, Salvaterra P, Rossi J. Expression of small interfering RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nat Biotechnol. 2002 May;20(5):500-5. doi: 10.1038/nbt0502-500.
- Li MJ, Bauer G, Michienzi A, Yee JK, Lee NS, Kim J, Li S, Castanotto D, Zaia J, Rossi JJ. Inhibition of HIV-1 infection by lentiviral vectors expressing Pol III-promoted anti-HIV RNAs. Mol Ther. 2003 Aug;8(2):196-206. doi: 10.1016/s1525-0016(03)00165-5.
- Li MJ, Kim J, Li S, Zaia J, Yee JK, Anderson J, Akkina R, Rossi JJ. Long-term inhibition of HIV-1 infection in primary hematopoietic cells by lentiviral vector delivery of a triple combination of anti-HIV shRNA, anti-CCR5 ribozyme, and a nucleolar-localizing TAR decoy. Mol Ther. 2005 Nov;12(5):900-9. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.07.524. Epub 2005 Aug 22.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Andre studie-ID-numre
- 03161
- IND #14146 (Annen identifikator: FDA)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .