Перенос генов для ВИЧ с использованием аутологичных Т-клеток (Gene Transfer)
Пилотное исследование безопасности и осуществимости иммунотерапии Т-клеток с использованием экспрессируемой лентивирусным вектором РНКи в аутологичных Т-клетках пациентов, инфицированных ВИЧ-1, у которых антиретровирусная терапия оказалась неэффективной
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Дизайн исследования Это пилотное исследование для определения безопасности и осуществимости иммунотерапии Т-лимфоцитами, трансдуцированными лентивирусом, у пациентов, у которых высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) оказалась неэффективной, что определялось уровнем ВИЧ или непереносимостью лекарственной терапии. Лентивирусный вектор индуцирует 3 формы анти-ВИЧ РНК: РНКи в форме короткой шпилечной РНК (шРНК), нацеленной на экзон в ВИЧ-1 tat/rev (shI), приманку для ТАТ-активируемой РНК ВИЧ (TAR) , и рибозим, который нацелен на рецептор цитокина CCR5 Т-клетки-хозяина (CCR5RZ). Вектор называется rHIV7-shI-TAR-CCR5RZ и будет использоваться для трансдукции и размножения аутологичных Т-клеток, обогащенных CD4. Дозы 1 x 109 Т-клеток будут вводиться в 0, +6 и +12 недель первой группе из 3 субъектов. После завершения этой когорты, если в течение 3 недель после последней инфузии не произошло никаких серьезных нежелательных явлений, следующая группа получит 10 x 109 Т-клеток в 0, +6 и +12 недель с тем же интервалом в 8 недель между субъектами. .
Конечные точки исследования:
Основными конечными точками этого экспериментального исследования являются безопасность пациентов и осуществимость исследования. Безопасность будет определяться клиническим и лабораторным наблюдением и классификацией нежелательных явлений, анализом клональности репертуара Т-клеток и оценкой изолятов ВИЧ на наличие признаков рекомбинации вектора. Осуществимость будет определяться возможностью получения подходящего количества размноженных Т-клеток и экспрессией РНК-трансгенов в этих клетках. Вторичными конечными точками являются продолжительность циркуляции Т-клеток в крови после инфузии и влияние инфузии Т-клеток на количество CD4 и нагрузку ВИЧ. Обычные количества CD4 и уровни РНК ВИЧ в крови будут определяться через определенные промежутки времени.
Приемлемость субъекта и номер. Субъекты должны быть инфицированными ВИЧ-1 взрослыми в возрасте ≥18 и ≤60 лет, получающими ВААРТ не менее одного года и имеющими признаки вирусологической неудачи, определяемые >5000 копий генома РНК ВИЧ (гк) на мл крови. Субъекты должны иметь количество CD4 не менее 200 CD4+ Т-клеток/мл. Ожидается, что в этом пилотном исследовании примут участие пять поддающихся оценке пациентов.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Ранняя фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
California
-
Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
- Beckman Research Institute of City of Hope
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Пациент должен:
- Быть Возраст ≥ 18 лет ≤ 60 лет.
- Быть ВИЧ-серопозитивным и проходить курс мощной антиретровирусной химиотерапии в течение как минимум одного года и с уровнем РНК ВИЧ в плазме >5000 гк/мл.
- Наличие генотипических доказательств резистентности и предшествующие модификации ВААРТ должны соответствовать текущим рекомендациям.
- Количество CD4 > 200 клеток/мл и соотношение CD4/CD8 > 0,2, гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов в 1,5 раза выше нормы.
- Иметь статус работоспособности Карновского >/= 70%.
- Имеют до лечения SGOT, SGPT и билирубин сыворотки
- Иметь PT/PTT
- Уровень креатинина в сыворотке < 2 x ULN.
- Только для женщин: не должно быть беременных на основании теста на беременность в течение последних 7 дней.
- Имеют ли количество CD4 ≤ 200, пациент находится на профилактическом лечении пневмоцистной пневмонии или он согласился начать такое лечение.
- Согласитесь использовать эффективные противозачаточные средства для предотвращения беременности.
- Добровольное согласие и соблюдение режима лечения и необходимых анализов.
Критерий исключения:
Пациенты не подходят, если:
- У пациента активная бактериальная или грибковая инфекция.
- В течение последнего года пациент успешно лечился от оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом.
- У пациента имеется активный ЦМВ-ретинит или другая активная ЦМВ-ассоциированная органная дисфункция (за исключением полностью вылеченных ЦМВ-инфекций).
- У пациента имеются признаки клинически значимой невропатии.
- В течение последнего года у больного был рецидив пневмоцистной пневмонии.
- У пациента неизлечимая и тяжелая диарея, определяемая как > 1500 мл диарейной жидкости в день, или диарея, вызывающая стойкие тяжелые нарушения электролитного баланса или гипоальбуминемию.
- У пациента есть другие связанные со СПИДом синдромы, инфекции или другие заболевания, которые исключают проведение аутологичной ТГСК, как это определено главным исследователем.
- Пациент принимал какие-либо иммуносупрессивные препараты в течение последних 30 дней.
- Имеются какие-либо злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением тех, которые лечились с лечебной целью через пять лет после лечения, плоскоклеточный рак шейки матки и анального канала, а также поверхностный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи.
- У больного выявляются аутоантитела.
- В течение последних 3 мес пациенту был проведен лейкаферез.
- У пациента имеется известная аллергия на человеческий сывороточный альбумин, декстран 40 или ДМСО.
- Пациент когда-либо участвовал в испытании генной терапии.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1: 1x10e9 и когорта 2: 1x10e10 Т-клеток на инфузию
Группа пациентов, получающих генетически модифицированные Т-клетки
|
Введение разовой дозы x 3 генетически модифицированных Т-клеток в виде 3 инфузий с интервалом в 6 недель.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность пациентов
Временное ограничение: Каждые 3 месяца в течение первого года, затем два раза в год до 5-го года, а затем ежегодно до 15-го года после лечения.
|
Безопасность пациента будет определяться клиническим и лабораторным наблюдением и классификацией нежелательных явлений с использованием CTCAE v.3.
Анализы: анализ клональности репертуара Т-клеток и оценка изолятов ВИЧ на наличие признаков рекомбинации векторов.
|
Каждые 3 месяца в течение первого года, затем два раза в год до 5-го года, а затем ежегодно до 15-го года после лечения.
|
|
Осуществимость
Временное ограничение: Каждые 3 месяца в течение первого года, затем два раза в год до 5-го года, а затем ежегодно до 15-го года после лечения.
|
Осуществимость будет определяться возможностью получения подходящего количества размноженных Т-клеток и экспрессией РНК-трансгенов в этих клетках.
Вторичными конечными точками являются продолжительность циркуляции Т-клеток в крови после инфузии и влияние инфузии Т-клеток на количество CD4 и нагрузку ВИЧ.
Обычные количества CD4 и уровни РНК ВИЧ в крови будут определяться через определенные промежутки времени.
|
Каждые 3 месяца в течение первого года, затем два раза в год до 5-го года, а затем ежегодно до 15-го года после лечения.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Генетическая маркировка в периферической крови с использованием вектор-специфического ПЦР-анализа.
Временное ограничение: В течение последующих лет 0-2
|
В течение последующих лет 0-2
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: John A. Zaia, MD, Beckman Research Institute of City of Hope
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Levine BL, Bernstein WB, Aronson NE, Schlienger K, Cotte J, Perfetto S, Humphries MJ, Ratto-Kim S, Birx DL, Steffens C, Landay A, Carroll RG, June CH. Adoptive transfer of costimulated CD4+ T cells induces expansion of peripheral T cells and decreased CCR5 expression in HIV infection. Nat Med. 2002 Jan;8(1):47-53. doi: 10.1038/nm0102-47.
- Sarver N, Cantin EM, Chang PS, Zaia JA, Ladne PA, Stephens DA, Rossi JJ. Ribozymes as potential anti-HIV-1 therapeutic agents. Science. 1990 Mar 9;247(4947):1222-5. doi: 10.1126/science.2107573.
- Bai J, Gorantla S, Banda N, Cagnon L, Rossi J, Akkina R. Characterization of anti-CCR5 ribozyme-transduced CD34+ hematopoietic progenitor cells in vitro and in a SCID-hu mouse model in vivo. Mol Ther. 2000 Mar;1(3):244-54. doi: 10.1006/mthe.2000.0038.
- Bauer G, Valdez P, Kearns K, Bahner I, Wen SF, Zaia JA, Kohn DB. Inhibition of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) replication after transduction of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized CD34+ cells from HIV-1-infected donors using retroviral vectors containing anti-HIV-1 genes. Blood. 1997 Apr 1;89(7):2259-67.
- Lee NS, Dohjima T, Bauer G, Li H, Li MJ, Ehsani A, Salvaterra P, Rossi J. Expression of small interfering RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nat Biotechnol. 2002 May;20(5):500-5. doi: 10.1038/nbt0502-500.
- Li MJ, Bauer G, Michienzi A, Yee JK, Lee NS, Kim J, Li S, Castanotto D, Zaia J, Rossi JJ. Inhibition of HIV-1 infection by lentiviral vectors expressing Pol III-promoted anti-HIV RNAs. Mol Ther. 2003 Aug;8(2):196-206. doi: 10.1016/s1525-0016(03)00165-5.
- Li MJ, Kim J, Li S, Zaia J, Yee JK, Anderson J, Akkina R, Rossi JJ. Long-term inhibition of HIV-1 infection in primary hematopoietic cells by lentiviral vector delivery of a triple combination of anti-HIV shRNA, anti-CCR5 ribozyme, and a nucleolar-localizing TAR decoy. Mol Ther. 2005 Nov;12(5):900-9. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.07.524. Epub 2005 Aug 22.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- 03161
- IND #14146 (Другой идентификатор: FDA)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .