Behandling av Cushings sykdom med R-roscovitin

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige pasienter over 18 år

• Pasienter med bekreftet hypofyseopprinnelse av overflødig produksjon av adrenokortikotropt hormon (ACTH):

  • Vedvarende hyperkortisolemi etablert av to påfølgende 24 timers UFC-nivåer som er minst 1,5 ganger øvre normalgrense
  • Normale eller forhøyede ACTH-nivåer
  • Hypofyse makroadenom (>1 cm) på MR ELLER
  • Inferior Petrosal Sinus Sampling (IPSS) sentral til perifer ACTH-gradient >2 ved baseline og >3 etter CRH-stimulering
  • Tilbakevendende eller vedvarende Cushings sykdom er definert som patologisk bekreftet resekert ACTH-utskillende svulst i hypofysen, og 24 timers UFC over den øvre grensen for normalt referanseområde utover post-kirurgisk uke 6
  • Pasienter på medisinsk behandling for Cushings sykdom, må følgende utvaskingsperioder fullføres før screeningsvurderinger utføres:
  • Hemmere av steroidogenese (metyrapon, ketokonazol): 2 uker
  • Somatostatinanaloger (pasireotid): 2 uker
  • Progesteronreseptorantagonist (mifepriston): 2 uker
  • Dopaminagonister (kabergolin): 4 uker
  • CYP3A4 sterke induktorer eller inhibitorer: varierer mellom legemidler; minimum 5-6 ganger halveringstiden til legemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kompromitterte synsfelt, og ikke stabile på minst 6 måneder
• Pasienter med abutment eller kompresjon av den optiske chiasmen på MR og normale synsfelt
• Pasienter med Cushings syndrom på grunn av ikke-hypofyse ACTH-sekresjon
• Pasienter med hyperkortisolisme sekundært til binyretumorer eller nodulær (primær) bilateral binyrehyperplasi
• Pasienter som har et kjent arvelig syndrom som årsak til hormonoverutskillelse (dvs. Carney Complex, McCune-Albright syndrom, MEN-1)
• Pasienter med diagnosen glukokortikoidavhjelpende aldosteronisme (GRA)
• Pasienter med syklisk Cushings syndrom definert ved enhver måling av UFC de siste 1 månedene innenfor normalområdet
• Pasienter med pseudo-Cushings syndrom, dvs. ikke-autonom hyperkortisolisme på grunn av overaktivering av HPA-aksen ved ukontrollert depresjon, angst, tvangslidelser, sykelig overvekt, alkoholisme og ukontrollert diabetes mellitus
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 1 måned før screening
• Pasienter med serum K+< 3,5 under erstatningsbehandling
• Diabetespasienter hvis blodsukker er dårlig kontrollert, noe som fremgår av HbA1C >8 %

• Pasienter som har klinisk signifikant svekkelse i kardiovaskulær funksjon eller er i fare for det, som dokumentert ved

  - Kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikkeltakykardi, klinisk signifikant bradykardi, høygradig AV-blokk, historie med akutt MI mindre enn ett år før studiestart

• Pasienter med leversykdom eller historie med leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt B og C, eller kronisk vedvarende hepatitt, eller pasienter med ALAT eller ASAT mer enn 1,5 x ULN, total serumbilirubin mer enn ULN, serumalbumin mindre enn 0,67 x LLN ved screening
• Serumkreatinin > 2 x ULN
• Pasienter ikke biokjemisk eutyroid

• Pasienter som har en nåværende eller tidligere medisinsk tilstand som kan forstyrre gjennomføringen av studien eller evalueringen av resultatene, som f.eks.

  • Anamnese med immunkompromittering, inkludert et positivt HIV-testresultat (Elisa og Western blot). En HIV-test vil ikke være nødvendig, men tidligere sykehistorie vil bli gjennomgått
  • Tilstedeværelse av aktiv eller mistenkt akutt eller kronisk ukontrollert infeksjon
  • Historie om eller nåværende alkoholmisbruk i løpet av 12 måneder før screening
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende, eller er i fertil alder og ikke praktiserer en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode. Hvis en kvinne deltar i forsøket, er én form for prevensjon tilstrekkelig (pille eller pessar), og partneren bør bruke kondom. Hvis oral prevensjon brukes i tillegg til kondomer, må pasienten ha praktisert denne metoden i minst to måneder før screening og må samtykke i å fortsette med oral prevensjon gjennom hele studien og i 3 måneder etter at studien er avsluttet. Mannlige pasienter som er seksuelt aktive er pålagt å bruke kondom under studien og i tre måneder etterpå som et forsiktighetstiltak (tilgjengelige data tyder ikke på økt reproduksjonsrisiko med studiemedikamentene)
• Pasienter som har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 1 måned før screening eller pasienter som tidligere har blitt behandlet med seliciclib
• Pasienter med pågående eller sannsynlig å trenge ytterligere samtidig medisinsk behandling til seliciclib for svulsten
• Pasienter med samtidig behandling av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere.
• Pasienter som fikk mitotan og/eller langtidsvirkende somatostatinanaloger (oktreotid LAR eller lanreotid)
• Pasienter som fikk pasireotid eller ketokonazol før studiestart må fullføre en 2 ukers utvaskingsperiode før de får seliciclib
• Pasienter som har mottatt hypofysebestråling i løpet av de siste 5 årene før baseline-besøket
• Pasienter som har blitt behandlet med radionuklid til enhver tid før studiestart
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor seliciclib
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil være ute av stand til å fullføre hele studien
• Pasienter med tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HbsAg)
• Pasienter med hepatitt C-antistofftest (anti-HCV)