Léčba Cushingovy choroby R-roskovitinem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti muži a ženy starší 18 let

• Pacienti s potvrzeným hypofyzárním původem nadměrné produkce adrenokortikotropního hormonu (ACTH):

  • Přetrvávající hyperkortizolémie zjištěná dvěma po sobě jdoucími 24hodinovými hladinami UFC alespoň 1,5násobkem horní hranice normálu
  • Normální nebo zvýšené hladiny ACTH
  • Makroadenom hypofýzy (>1 cm) na MRI OR
  • Odběr vzorků z dolního sinusu (IPSS) centrální až periferní ACTH gradient >2 na začátku a >3 po stimulaci CRH
  • Recidivující nebo perzistující Cushingova choroba je definována jako patologicky potvrzený resekovaný tumor hypofýzy secernující ACTH a 24hodinové UFC nad horní hranicí normálního referenčního rozmezí po 6. týdnu po chirurgickém zákroku
  • U pacientů, kteří jsou léčeni pro Cushingovu chorobu, musí být před provedením screeningu dokončena následující vymývací období:
  • Inhibitory steroidogeneze (metyrapon, ketokonazol): 2 týdny
  • Analogy somatostatinu (pasireotid): 2 týdny
  • Antagonista progesteronového receptoru (mifepriston): 2 týdny
  • Agonisté dopaminu (kabergolin): 4 týdny
  • silné induktory nebo inhibitory CYP3A4: liší se mezi léky; minimálně 5-6 násobek poločasu léčiva

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s narušeným zorným polem, kteří nejsou stabilní po dobu nejméně 6 měsíců
• Pacienti s abutmentem nebo kompresí optického chiasmatu na MRI a normálním zorným polem
• Pacienti s Cushingovým syndromem v důsledku nehypofyzární sekrece ACTH
• Pacienti s hyperkortizolismem sekundárním k nádorům nadledvin nebo nodulární (primární) bilaterální hyperplazií nadledvin
• Pacienti, kteří mají známý dědičný syndrom jako příčinu nadměrné sekrece hormonů (tj. Carneyho komplex, McCune-Albrightův syndrom, MEN-1)
• Pacienti s diagnózou glukokortikoidně-remediálního aldosteronismu (GRA)
• Pacienti s cyklickým Cushingovým syndromem definovaným jakýmkoliv měřením UFC za předchozí 1 měsíc v normálním rozmezí
• Pacienti s pseudo-Cushingovým syndromem, tj. neautonomním hyperkortizolismem v důsledku nadměrné aktivace osy HPA u nekontrolované deprese, úzkosti, obsedantně kompulzivní poruchy, morbidní obezity, alkoholismu a nekontrolovaného diabetes mellitus
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 1 měsíce před screeningem
• Pacienti se sérovým K+< 3,5 během substituční léčby
• Diabetičtí pacienti, jejichž hladina glukózy v krvi je špatně kontrolována, jak dokazuje HbA1C > 8 %

• Pacienti, kteří mají klinicky významné poškození kardiovaskulárních funkcí nebo jsou ohroženi tímto rizikem, jak dokládá

  - Městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, setrvalá ventrikulární tachykardie, klinicky významná bradykardie, AV blokáda vysokého stupně, akutní IM v anamnéze méně než jeden rok před vstupem do studie

• Pacienti s onemocněním jater nebo s onemocněním jater v anamnéze, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida B a C nebo chronická perzistující hepatitida, nebo pacienti s ALT nebo AST více než 1,5 x ULN, sérový celkový bilirubin vyšší než ULN, sérový albumin nižší než 0,67 x LLN při screeningu
• Sérový kreatinin > 2 x ULN
• Pacienti nejsou biochemicky euthyroidní

• Pacienti, kteří mají jakýkoli současný nebo předchozí zdravotní stav, který může narušovat průběh studie nebo hodnocení jejích výsledků, jako např

  • Imunokompromis v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV (Elisa a Western blot). HIV test nebude vyžadován, bude však přezkoumána předchozí anamnéza
  • Přítomnost aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované infekce
  • Anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu v období 12 měsíců před screeningem
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo jsou ve fertilním věku a neprovádějí lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce. Pokud se studie účastní žena, stačí jedna forma antikoncepce (pilulka nebo membrána) a partner by měl používat kondom. Pokud se kromě kondomů používá orální antikoncepce, pacientka musí tuto metodu praktikovat alespoň dva měsíce před screeningem a musí souhlasit s pokračováním v užívání perorální antikoncepce v průběhu studie a 3 měsíce po ukončení studie. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a tři měsíce po ní používat kondomy jako preventivní opatření (dostupné údaje nenaznačují žádné zvýšené reprodukční riziko u studovaných léků)
• Pacienti, kteří se během 1 měsíce před screeningem zúčastnili jakékoli klinické studie s hodnoceným lékem, nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni seliciclibem
• Pacienti s jakoukoli probíhající nebo pravděpodobně vyžadující další souběžnou lékařskou léčbu k seliciclibu pro nádor
• Pacienti se současnou léčbou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4.
• Pacienti, kteří dostávali mitotan a/nebo dlouhodobě působící analogy somatostatinu (oktreotid LAR nebo lanreotid)
• Pacienti, kteří před vstupem do studie dostávali pasireotid nebo ketokonazol, musí před podáním seliciclibu absolvovat 2týdenní vymývací období
• Pacienti, kteří podstoupili ozařování hypofýzy během posledních 5 let před vstupní návštěvou
• Pacienti, kteří byli léčeni radionuklidem kdykoli před vstupem do studie
• Pacienti se známou přecitlivělostí na seliciclib
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Pacienti s přítomností povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg)
• Pacienti s přítomností testu na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV)