Behandling av Cushings sjukdom med R-roscovitin

Inklusionskriterier:

• Manliga och kvinnliga patienter minst 18 år gamla

• Patienter med bekräftat hypofysursprung till överskott av produktion av adrenokortikotropt hormon (ACTH):

  • Ihållande hyperkortisolemi etablerad av två på varandra följande 24 timmars UFC-nivåer som är minst 1,5 gånger den övre normalgränsen
  • Normala eller förhöjda ACTH-nivåer
  • Hypofysmakroadenom (>1 cm) på MRT ELLER
  • Inferior Petrosal Sinus Sampling (IPSS) central till perifer ACTH-gradient >2 vid baslinjen och >3 efter CRH-stimulering
  • Återkommande eller ihållande Cushings sjukdom definieras som patologiskt bekräftad resekerad ACTH-utsöndrande tumör i hypofysen och 24 timmars UFC över den övre gränsen för normalt referensintervall bortom postoperativ vecka 6
  • Patienter på medicinsk behandling för Cushings sjukdom måste följande tvättperioder genomföras innan screeningbedömningar görs:
  • Inhibitorer av steroidogenes (metyrapon, ketokonazol): 2 veckor
  • Somatostatinanaloger (pasireotid): 2 veckor
  • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 2 veckor
  • Dopaminagonister (kabergolin): 4 veckor
  • CYP3A4 starka inducerare eller hämmare: varierar mellan läkemedel; minst 5-6 gånger halveringstiden för läkemedlet

Exklusions kriterier:

• Patienter med nedsatta synfält och inte stabila på minst 6 månader
• Patienter med distans eller kompression av den optiska chiasmen på MRT och normala synfält
• Patienter med Cushings syndrom på grund av icke-hypofys ACTH-sekretion
• Patienter med hyperkortisolism sekundärt till binjuretumörer eller nodulär (primär) bilateral binjurehyperplasi
• Patienter som har ett känt ärftligt syndrom som orsak till hormonöverutsöndring (dvs. Carney Complex, McCune-Albrights syndrom, MEN-1)
• Patienter med diagnosen glukokortikoidavhjälpande aldosteronism (GRA)
• Patienter med cykliskt Cushings syndrom definierat av någon mätning av UFC under de föregående 1 månaderna inom normalområdet
• Patienter med pseudo-Cushings syndrom, dvs icke-autonom hyperkortisolism på grund av överaktivering av HPA-axeln vid okontrollerad depression, ångest, tvångssyndrom, sjuklig fetma, alkoholism och okontrollerad diabetes mellitus
• Patienter som har genomgått en större operation inom 1 månad före screening
• Patienter med serum K+<3,5 under ersättningsbehandling
• Diabetespatienter vars blodsocker är dåligt kontrollerat, vilket framgår av HbA1C >8 %

• Patienter som har kliniskt signifikant försämring av kardiovaskulär funktion eller löper risk för detta, vilket framgår av

  - Kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV), instabil angina, ihållande ventrikulär takykardi, kliniskt signifikant bradykardi, höggradigt AV-block, historia av akut MI mindre än ett år före studiestart

• Patienter med leversjukdom eller tidigare leversjukdom såsom cirros, kronisk aktiv hepatit B och C, eller kronisk ihållande hepatit, eller patienter med ALAT eller ASAT mer än 1,5 x ULN, totalt serumbilirubin mer än ULN, serumalbumin mindre än 0,67 x LLN vid screening
• Serumkreatinin > 2 x ULN
• Patienter inte biokemiskt eutyroid

• Patienter som har något aktuellt eller tidigare medicinskt tillstånd som kan störa genomförandet av studien eller utvärderingen av dess resultat, som t.ex.

  • Historik av immunförsämring, inklusive ett positivt HIV-testresultat (Elisa och Western blot). Ett HIV-test kommer inte att krävas, men tidigare medicinsk historia kommer att granskas
  • Förekomst av aktiv eller misstänkt akut eller kronisk okontrollerad infektion
  • Historik om eller aktuellt alkoholmissbruk/missbruk under 12 månadersperioden före screening
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammande, eller är i fertil ålder och som inte utövar en medicinskt acceptabel preventivmetod. Om en kvinna deltar i prövningen räcker det med en form av preventivmedel (piller eller diafragma) och partnern ska använda kondom. Om p-piller används utöver kondomer, måste patienten ha använt denna metod i minst två månader före screening och måste gå med på att fortsätta med p-piller under hela studiens gång och i 3 månader efter att studien har avslutats. Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste använda kondom under studien och i tre månader efteråt som en försiktighetsåtgärd (tillgängliga data tyder inte på någon ökad reproduktionsrisk med studieläkemedlen)
• Patienter som har deltagit i någon klinisk undersökning med ett prövningsläkemedel inom 1 månad före screening eller patienter som tidigare har behandlats med seliciclib
• Patienter med pågående eller sannolikt att behöva ytterligare samtidig medicinsk behandling till seliciclib för tumören
• Patienter med samtidig behandling av starka CYP3A4-inducerare eller hämmare.
• Patienter som fick mitotan och/eller långverkande somatostatinanaloger (oktreotid LAR eller lanreotid)
• Patienter som fick pasireotid eller ketokonazol innan studiestart måste avsluta en 2 veckors tvättperiod innan de får seliciclib
• Patienter som har fått hypofysbestrålning under de senaste 5 åren före baslinjebesöket
• Patienter som har behandlats med radionuklid när som helst före studiestart
• Patienter med känd överkänslighet mot seliciclib
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller kommer att inte kunna slutföra hela studien
• Patienter med närvaro av hepatit B-ytantigen (HbsAg)
• Patienter med närvaro av hepatit C-antikroppstest (anti-HCV)