Traitement de la maladie de Cushing avec la R-roscovitine

Critère d'intégration:

• Patients masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans

• Patients avec une origine hypophysaire confirmée de la production excessive d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) :

  • Hypercortisolémie persistante établie par deux niveaux consécutifs d'UFC sur 24 h au moins 1,5 x la limite supérieure de la normale
  • Taux d'ACTH normaux ou élevés
  • Macroadénome hypophysaire (>1 cm) en IRM OU
  • Échantillonnage du sinus pétrosal inférieur (IPSS) Gradient d'ACTH central à périphérique> 2 au départ et> 3 après stimulation par le CRH
  • La maladie de Cushing récurrente ou persistante est définie comme une tumeur hypophysaire sécrétant de l'ACTH réséquée pathologiquement confirmée et un UFC de 24 heures au-dessus de la limite supérieure de la plage de référence normale au-delà de la semaine post-chirurgicale 6
  • Les patients sous traitement médical pour la maladie de Cushing doivent suivre les périodes de sevrage suivantes avant d'effectuer les évaluations de dépistage :
  • Inhibiteurs de la stéroïdogenèse (métyrapone, kétoconazole) : 2 semaines
  • Analogues de la somatostatine (pasiréotide) : 2 semaines
  • Antagoniste des récepteurs de la progestérone (mifépristone) : 2 semaines
  • Agonistes dopaminergiques (cabergoline) : 4 semaines
  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 : varie selon les médicaments ; minimum 5 à 6 fois la demi-vie du médicament

Critère d'exclusion:

• Patients avec des champs visuels compromis et instables depuis au moins 6 mois
• Patients avec butée ou compression du chiasma optique à l'IRM et champs visuels normaux
• Patients atteints du syndrome de Cushing dû à une sécrétion d'ACTH non hypophysaire
• Patients atteints d'hypercortisolisme secondaire à des tumeurs surrénaliennes ou à une hyperplasie nodulaire (primaire) bilatérale des surrénales
• Les patients qui ont un syndrome héréditaire connu comme étant la cause de la sursécrétion hormonale (c.-à-d. Complexe de Carney, syndrome de McCune-Albright, MEN-1)
• Patients avec un diagnostic d'hyperaldostéronisme glucocorticoïde (GRA)
• Patients atteints du syndrome de Cushing cyclique défini par toute mesure d'UFC au cours du mois précédent dans la plage normale
• Patients atteints du syndrome de pseudo-Cushing, c'est-à-dire d'hypercortisolisme non autonome dû à une suractivation de l'axe HPA dans la dépression non contrôlée, l'anxiété, le trouble obsessionnel compulsif, l'obésité morbide, l'alcoolisme et le diabète sucré non contrôlé
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans le mois précédant le dépistage
• Patients avec K+ sérique < 3,5 pendant le traitement de remplacement
• Patients diabétiques dont la glycémie est mal contrôlée, comme en témoigne un taux d'HbA1C > 8 %

• Les patients qui ont une altération cliniquement significative de la fonction cardiovasculaire ou qui sont à risque, comme en témoignent

  - Insuffisance cardiaque congestive (NYHA Classe III ou IV), angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, bradycardie cliniquement significative, bloc AV de haut grade, antécédents d'IM aigu moins d'un an avant l'entrée à l'étude

• Patients atteints d'une maladie du foie ou ayant des antécédents de maladie du foie comme la cirrhose, les hépatites B et C actives chroniques ou l'hépatite chronique persistante, ou les patients avec ALT ou AST supérieur à 1,5 x LSN, bilirubine totale sérique supérieure à la LSN, albumine sérique inférieure à 0,67 x LLN au dépistage
• Créatinine sérique > 2 x LSN
• Patients non biochimiquement euthyroïdiens

• Les patients qui ont une condition médicale actuelle ou antérieure qui peut interférer avec la conduite de l'étude ou l'évaluation de ses résultats, tels que

  • Antécédents d'immunodépression, y compris un résultat de test VIH positif (Elisa et Western blot). Un test de dépistage du VIH ne sera pas requis, cependant, les antécédents médicaux seront examinés
  • Présence d'une infection active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée
  • Antécédents ou abus actuel d'alcool au cours de la période de 12 mois précédant le dépistage
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer et ne pratiquant pas de méthode de contraception médicalement acceptable. Si une femme participe à l'essai, une forme de contraception est suffisante (pilule ou diaphragme) et le partenaire doit utiliser un préservatif. Si la contraception orale est utilisée en plus des préservatifs, la patiente doit avoir pratiqué cette méthode pendant au moins deux mois avant le dépistage et doit accepter de continuer le contraceptif oral tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'étude. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant trois mois après par mesure de précaution (les données disponibles ne suggèrent aucun risque reproductif accru avec les médicaments à l'étude)
• Patients ayant participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant le dépistage ou patients ayant déjà été traités par seliciclib
• Patients avec un traitement médical concomitant supplémentaire en cours ou susceptible de nécessiter du seliciclib pour la tumeur
• Patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
• Patients recevant du mitotane et/ou des analogues de la somatostatine à action prolongée (octréotide LAR ou lanréotide)
• Les patients qui recevaient du pasiréotide ou du kétoconazole avant l'entrée dans l'étude doivent suivre une période de sevrage de 2 semaines avant de recevoir du séliciclib
• Patients ayant reçu une irradiation hypophysaire au cours des 5 dernières années précédant la visite de référence
• Patients qui ont été traités avec un radionucléide à tout moment avant l'entrée dans l'étude
• Patients présentant une hypersensibilité connue au séliciclib
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude
• Patients avec présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg)
• Patients avec présence de test d'anticorps de l'hépatite C (anti-HCV)