Evaluering av botaniske stoffer for mekanismer relatert til appetitt og fettmetabolisme

Overdreven kaloriforbruk, spesielt fra rimelige, energirike matvarer som inneholder mye fett og raffinerte karbohydrater, er en viktig drivkraft for den globale fedmeepidemien. Kosttilskudd som fremmer redusert inntak av energitett mat og/eller påvirker absorpsjonen og metabolismen av fett og karbohydrater i kroppen, kan brukes for å hjelpe forbrukere med å kontrollere vekten. Vi identifiserte to separate mekanistiske tilnærminger for å målrette mot disse effektene.

Diacylglycerol acyltransferase-1 (DGAT-1) er et enzym involvert i dannelsen av diettfett til sirkulerende triglyserider i kroppen. Når fettet i kosten er fordøyd og absorbert, blir de resulterende fettsyrene re-esterifisert til triglyserider. Hemming av DGAT-1 resulterer i forsinket og redusert re-esterifisering av diettfett til sirkulerende triglyserider. Det antas at denne effekten kan føre til redusert avsetning av overflødig fett i kosten som fettvev, muligens på grunn av økt fettsyreoksidasjon i enterocyttene.

Ghrelin er et hormon som er kjent for å stimulere appetitten hos mennesker. Når kaloritett fet mat registreres i magen, acyleres ghrelin og aktiveres via ghrelin O-acyltransferase (GOAT). Aktiveringstrinnet fester en mellomkjedet fettsyre til ghrelinmolekylet som gjør det i stand til å overføre et signal i hjernen som utløser spising og fettlagring i fettvev. Å forstyrre GOAT-banen vil hemme ghrelinaktivering og muligens redusere matinntak og lipidlagring. Dette konseptet støttes av dyrestudier der vektøkning i en diett med høyt fettinnhold forhindres når GOAT hemmes.

Ghrelinnivåer er positivt assosiert med stress, søvnmangel og kaloribegrensning. Vekttap indusert av trening har ikke den samme positive assosiasjonen med ghrelinnivåer som kalorirestriksjon alene har. Ghrelinnivåer påvirkes av diettens sammensetning, men resultatene varierer betydelig mellom forsøkene.

Over 160 botaniske ekstrakter fra vårt interne ingrediensbibliotek ble screenet ved en enkelt konsentrasjon for hemming av både DGAT-1 og GOAT. Botaniske stoffer som ble identifisert å ha minst 75 % aktivitet ble deretter titrert for å identifisere de med IC50-verdier < 25 g/ml eller mindre. Vi begrenset listen vår over levedyktige ingredienser ved å se på de med aktivitet i både DGAT-1 og GOAT in vitro enzymbioanalysemodeller. De toppytende botaniske produktene ble deretter evaluert i en cellulær modell for DGAT-1-hemming. De med høyest hemmingsaktivitet i denne modellen ble ansett som hovedkandidater. Et foreløpig litteratursøk ble utført og det endelige filteret inkluderte faktorer som kostnader og regulatorisk aksept som resulterer i at de fire ingrediensene ble testet i gjeldende kliniske protokoll. Målet vårt var å finne ut om disse fire ingrediensene har lignende mekanistiske effekter i menneskekroppen.