Proof of Concept Studie; Effekten av en innkapslet næringsblanding på Ileal-bremsaktivering

Fedme og vektkontroll Over hele verden øker forekomsten av overvekt og fedme raskt med negativ innvirkning på helse- og helsekostnader. Effekten av dagens tilgjengelige behandlinger er relativt begrenset på lang sikt. Så langt har kirurgisk inngrep vist seg å være den eneste strategien for å overvinne alvorlig fedme på lang sikt. Videre ble det i en fersk metaanalyse konkludert med at kosttilskudd og trening alene ikke bidrar til forbedret vekttap etter kaloribegrensningsdietter. Derfor er det viktig å utvikle nye effektive strategier som induserer vekttap eller hjelper vekt vedlikehold etter vekttap. En lovende mekanisme for vektkontroll er å aktivere den såkalte 'ileal-bremsen'. Ileal-brems Ileal-bremsen refererer til en tilbakemeldingsmekanisme i tarmen som utløses av næringsstoffer på et spesifikt sted i tynntarmen, noe som resulterer ikke bare i modulering av gastrointestinale sekresjoner og bevegelighet, men også av matinntak og sult. Ileal-bremsen kan aktiveres ved ileal-infusjon av ufordøyd lipid, og nylig ble det funnet at ileal-infusjon av sukrose og kasein undertrykker matinntaket i samme grad som ekvikaloriske mengder lipider8. I tillegg til reduksjon av matinntaket ble det funnet en økning i metthetsfølelse og nedgang i sult. Siden ileal-bremsaktivering ser ut til å være et lovende mål for vektkontrollstrategier, må alternative næringstilførselsteknikker brukes. Flere studier undersøkte effekten av næringsinfusjon i alle områder av tynntarmen. Alle studier brukte imidlertid tarmfôringskatetre for å tilføre næringsstoffer direkte inn i den ønskede delen av tynntarmen. For å undersøke effekten av langvarig aktivering av ileal-brems hos overvektige individer, må en annen tilnærming for tilførsel av næringsstoffer velges. Et alternativ for distal tilførsel av næringsstoff i tynntarmen via fôringskatetre er innkapsling av næringsstoffer. Innkapsling kan brukes til å levere næringsstoffer til et spesifikt tarmsted. Ved innkapsling dekkes/omgis næringsstoffer med et spiselig belegg. Dette belegget er definert som et tynt lag av spiselig materiale påført overflaten av næringsstoffene. Dette gir en barriere mot fordøyelsen i magesekken og de proksimale delene av tynntarmen. Sammenlignbare tilnærminger har allerede blitt brukt for stedsspesifikk medikamentlevering. To eksempler på systemer i stand til å levere medikamenter til ileo-kolonregionen er ColoPulse-systemet beskrevet av Schellekens et al. (2010) og ileo-kolonleveringssystemet beskrevet av Varum et al. (2013). Begge metodene er oppfunnet for å akselerere frigjøring av medikamenter i ileo-kolonregionen og bruke spesifikke Eudragit® polymerbelegg. Justering av disse polymerbeleggene resulterer i en mer proksimal (ileum) levering. Imidlertid ble disse teknikkene utviklet for medikamentlevering. For å aktivere ileal-bremsen er det foretrukket å bruke en fullstendig næringsmiddelkvalitetsapplikasjon. En annen tilnærming til matkvalitet for å levere næringsstoffer til den distale tynntarmen er mikroinnkapsling. Denne mikroinnkapslingsteknikken vil bli brukt i denne studien for å levere en blanding av næringsstoffer bestående hovedsakelig av sukrose (60%), kasein (30%) i et skall av myseprotein (10%) til den distale tynntarmen. Leveringsmetoden patentert av AnaBio Technologies Ltd. (http://www.AnaBio.ie/) omfatter en aktiv komponent, innkapslet i en proteinmatrise av fortrinnsvis myseprotein. Mekanismen som deres teknikk leverer det aktive til det foretrukne tarmstedet er basert på pH, overflateporøsitet til mikrosfærene og reaksjon på spesifikke enzymer. Disse tre parameterne brukes til å designe mikro-innkapslingskulene for å levere den aktive ingrediensen til det foretrukne tarmstedet (f.eks. tolvfingertarmen, jejunum eller ileum). Videre er størrelsen på mikroperlene viktig for tarmens transitttid. AnaBio bruker dataene deres samlet inn fra studier på mennesker og dyr for å relatere størrelsen på mikroperlene til tarmens transitttid, dosevolum og fysiologiske egenskaper. Mikroperlestørrelsen (mikronområde) kan velges basert på befolkningsgruppen og nødvendig transittid, en gjennomsnittlig brukt størrelse er 150 mikron. Fordelen med disse små partiklene er at partiklene kan blandes med et matprodukt. Forholdet aktiv:innkapslet proteinmatrise er 95:5%. Dette betyr at hvis sukrose vil bli innkapslet er 95 % av mikroperlen ren sukrose og 5 % er myseprotein. Vi vet fra vår tidligere forskning8 at infusjon med 13 gram sukrose er i stand til å aktivere ileal-bremsen. For denne studien vil vi bruke en blanding av innkapslede sukrosemikrobeats (60%) og innkapslede kaseinmikrobeats (30%) for å simulere sammensetningen av et lite blandet karbohydrat- og proteinrikt måltid. Effektiv levering av tynntarm AnaBio ga data (som ikke kan deles på grunn av IP-applikasjoner) fra fire in vivo-studier, hvorav 3 var studier på mennesker og 1 grisestudie. I disse studiene er effektiviteten av leveringsmetoden deres undersøkt. Det kan konkluderes fra disse studiene at myseprotein-mikroinnkapslingsteknikken er en spesifikk intestinal leveringsmetode for spesifikk for enten ileum (2 humane studier og 1 grisestudie) eller jejunum (1 human studie). Nåværende studie I denne studien vil effekten av 6 ukers ileal bremseaktivering på kroppsvekt, BMI og midjeomkrets bli undersøkt. Det er antatt at 6 ukers ileal-bremsaktivering ved levering av en innkapslet næringsblanding til den distale tynntarmen resulterer i redusert kroppsvekt. Dette vil bli studert ved daglig inntak av en innkapslet næringsblanding (f.eks. 60 % sukrose og 30 % kasein innkapslet i 10 % myseprotein) enten levert til den distale tynntarmen (aktiv) eller magen (placebo) før lunsj og middag i 6 uker i en randomisert, dobbeltblind parallell placebokontrollert studie. Dette vil bli utredet i andre fase av studiet (fase 2). Før intervensjon, studiedag 1 og 2 (SD1 og SD2), midtre (SD4) og post (SD5) intervensjonsperiode vil effekten av å redusere matinntaket (>68 kcal) bli evaluert. Det er ukjent om ileal-bremsen vil bli aktivert av den innkapslede næringsblandingen levert til den distale tynntarmen (aktiv) i samme størrelsesorden som ileal-bremsaktivering ved ileal sukrose og kaseininfusjon. Derfor vil vi studere ileal bremseaktiveringseffektiviteten til den innkapslede næringsblandingen ved ad libitum matinntak. Dette vil bli gjort i første fase av studien (fase 1). Før intervensjon vil effekten bli testet i en randomisert placebokontrollert cross-over-design. Innenfor hvert emne vil forskjellen i ad libitum matinntak etter aktivt eller placeboinntak bli studert. Hvis den aktive innkapslede næringsblandingen ikke resulterer i redusert matinntak, vil ikke intervensjonen starte.