Proof-of-concept-studie; Het effect van een ingekapseld voedingsstofmengsel op Ileal-remactivering

Obesitas en gewichtsbeheersing Wereldwijd neemt de incidentie van overgewicht en obesitas snel toe met negatieve gevolgen voor gezondheid en zorgkosten. De effectiviteit van de huidige beschikbare behandelingen is op de lange termijn relatief beperkt. Tot nu toe is bewezen dat chirurgische ingrepen de enige strategie zijn om ernstige obesitas op de lange termijn te overwinnen. Bovendien werd in een recente meta-analyse geconcludeerd dat voedingssupplementen en lichaamsbeweging alleen niet bijdragen aan verbeterd gewichtsverlies na caloriebeperkende diëten. Daarom is het belangrijk om nieuwe effectieve strategieën te ontwikkelen die gewichtsverlies teweegbrengen of helpen bij gewichtsbehoud na gewichtsverlies. Een veelbelovend mechanisme voor gewichtsbeheersing is het activeren van de zogenaamde 'ileale rem'. Ileale rem De ileale rem verwijst naar een intestinaal feedbackmechanisme dat wordt geactiveerd door voedingsstoffen op een specifieke locatie in de dunne darm, wat niet alleen resulteert in modulatie van gastro-intestinale secreties en motiliteit, maar ook in voedselopname en honger. De ileale rem kan worden geactiveerd door ileale infusie van onverteerde lipiden en onlangs is ontdekt dat ileale infusie van sucrose en caseïne de voedselinname in dezelfde mate onderdrukt als een equicalorische hoeveelheid lipiden8. Naast de vermindering van de voedselinname werd een toename van het gevoel van verzadiging en een afname van het hongergevoel gevonden. Aangezien activering van de ileale rem een ​​veelbelovend doelwit lijkt te zijn voor strategieën voor gewichtsbeheersing, moeten alternatieve technieken voor het toedienen van voedingsstoffen worden gebruikt. Verschillende onderzoeken onderzochten de effecten van infusie van voedingsstoffen in alle delen van de dunne darm. Alle onderzoeken gebruikten echter darmvoedingskatheters om voedingsstoffen rechtstreeks in het gewenste deel van de dunne darm te infunderen. Om het effect van langdurige activering van de ileumrem bij personen met overgewicht te onderzoeken, moet een andere benadering voor de toediening van voedingsstoffen worden gekozen. Een alternatief voor distale toediening van voedingsstoffen aan de dunne darm via voedingskatheters is het inkapselen van voedingsstoffen. Inkapseling kan worden gebruikt om voedingsstoffen naar een specifieke darmlocatie te brengen. Door inkapseling worden voedingsstoffen bedekt/omringd met een eetbare coating. Deze coating wordt gedefinieerd als een dunne laag eetbaar materiaal die op het oppervlak van de voedingsstoffen wordt aangebracht. Dit vormt een barrière tegen de spijsvertering in de maag en de proximale delen van de dunne darm. Vergelijkbare benaderingen zijn al gebruikt voor plaatsspecifieke medicijnafgifte. Twee voorbeelden van systemen die medicijnen kunnen afleveren in het ileo-colongebied zijn het ColoPulse-systeem beschreven door Schellekens et al. (2010) en het ileo-colonsysteem beschreven door Varum et al. (2013). Beide methoden zijn uitgevonden om de afgifte van geneesmiddelen in het ileo-colongebied te versnellen en maken gebruik van specifieke Eudragit®-polymeercoatings. Het aanpassen van deze polymeercoatings resulteert in een meer proximale (ileum) bevalling. Deze technieken zijn echter ontwikkeld voor medicijnafgifte. Voor het activeren van de ileale rem wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een volledig food grade applicatie. Een andere benadering van voedselkwaliteit om voedingsstoffen aan de distale dunne darm te leveren, is micro-inkapseling. Deze micro-inkapselingstechniek zal in de huidige studie worden gebruikt om een ​​mengsel van voedingsstoffen, voornamelijk bestaande uit sucrose (60%), caseïne (30%) in een omhulsel van wei-eiwit (10%), af te leveren aan de distale dunne darm. De leveringsmethode gepatenteerd door AnaBio Technologies Ltd. (http://www.AnaBio.ie/) omvat een actieve component, ingekapseld in een eiwitmatrix van bij voorkeur wei-eiwit. Het mechanisme waarmee hun techniek de actieve stof op de gewenste plaats in de darm aflevert, is gebaseerd op pH, oppervlakteporositeit van de microsferen en reactie op specifieke enzymen. Deze drie parameters worden gebruikt om de micro-inkapselingskorrels te ontwerpen om het actieve ingrediënt naar de gewenste darmlocatie te brengen (bijv. twaalfvingerige darm, jejunum of ileum). Verder is de grootte van de microbolletjes belangrijk voor de darmtransittijd. AnaBio gebruikt hun gegevens die zijn verzameld uit studies bij mensen en dieren om de grootte van de microbolletjes te relateren aan de darmtransittijd, het dosisvolume en fysiologische kenmerken. De grootte van de microkorrels (micronbereik) kan worden gekozen op basis van de bevolkingsgroep en de benodigde transittijd, een gemiddelde gebruikte grootte is 150 micron. Het voordeel van deze kleine partikels is dat de partikels vermengd kunnen worden met een voedingsmiddel. De verhouding actieve : ingekapselde eiwitmatrix is ​​95 : 5%. Dit betekent dat als sucrose wordt ingekapseld, 95% van de microbolletjes pure sucrose is en 5% wei-eiwit. We weten uit ons eerdere onderzoek8 dat infusie met 13 gram sucrose de ileumrem kan activeren. Voor de huidige studie zullen we een mengsel van ingekapselde sucrose-microbeats (60%) en ingekapselde caseïne-microbeats (30%) gebruiken om de samenstelling van een kleine gemengde koolhydraat- en eiwitrijke maaltijd te simuleren. Werkzaamheid toediening via de dunne darm AnaBio verstrekte gegevens (die niet kunnen worden gedeeld vanwege IP-toepassingen) van vier in-vivo-onderzoeken, waarvan 3 studies bij mensen en 1 onderzoek bij varkens. In deze onderzoeken is de werkzaamheid van hun toedieningsmethode onderzocht. Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat de micro-inkapselingstechniek van wei-eiwit een specifieke toedieningsmethode voor de darm is, specifiek voor ofwel het ileum (2 studies bij mensen en 1 studie bij varkens) ofwel het jejunum (1 studie bij mensen). Huidige studie In de huidige studie zal het effect van 6 weken ileale remactivering op lichaamsgewicht, BMI en middelomtrek worden onderzocht. Er wordt verondersteld dat 6 weken activering van de ileumrem door afgifte van een ingekapseld voedingsstofmengsel aan de distale dunne darm resulteert in een verminderd lichaamsgewicht. Dit zal bestudeerd worden door dagelijkse inname van een ingekapseld voedingsmengsel (bv. 60% sucrose en 30% caseïne ingekapseld in 10% wei-eiwit) ofwel afgeleverd aan de distale dunne darm (actieve) of maag (placebo) voor lunch en diner gedurende 6 weken in een gerandomiseerde, dubbelblinde parallelle placebogecontroleerde studie. Dit wordt onderzocht in de tweede fase van het onderzoek (fase 2). Pre-interventie, studiedag 1 en 2 (SD1 en SD2), midden- (SD4) en post- (SD5) interventieperiode zal de effectiviteit van het verminderen van de voedselinname (>68 kcal) worden geëvalueerd. Het is niet bekend of de ileumrem zal worden geactiveerd door het ingekapselde voedingsstofmengsel dat wordt afgegeven aan de distale dunne darm (actief) in dezelfde mate als de ileumremactivering door ileale sucrose en caseïne-infusie. Daarom zullen we de werkzaamheid van de activering van de ileale remactivatie van de inname van ingekapselde nutriëntenmengsels bij ad libitum voedselinname bestuderen. Dit zal gebeuren in de eerste fase van het onderzoek (fase 1). Pre-interventie zal de werkzaamheid worden getest in een gerandomiseerde placebogecontroleerde cross-over opzet. Bij elke proefpersoon zal het verschil in ad libitum voedselinname na actieve of placebo-inname worden bestudeerd. Als het actieve ingekapselde nutriëntenmengsel niet leidt tot een vermindering van de voedselopname, zal de interventie niet starten.