Proof of Concept Studie; Effekten av en inkapslad näringsblandning på Ileal-bromsaktivering

Fetma och viktkontroll Över hela världen ökar förekomsten av övervikt och fetma snabbt med negativ inverkan på hälso- och sjukvårdskostnader. Effekten av de för närvarande tillgängliga behandlingarna är relativt begränsad på lång sikt. Hittills har kirurgiskt ingrepp visat sig vara den enda strategin för att övervinna svår fetma på lång sikt. Vidare, i en färsk metaanalys drogs slutsatsen att kosttillskott och träning enbart inte bidrar till förbättrad viktminskning efter kaloribegränsande dieter. Därför är det viktigt att utveckla nya effektiva strategier som framkallar viktminskning eller hjälper till att behålla vikten efter viktminskning. En lovande mekanism för viktkontroll är att aktivera den så kallade 'ileal-bromsen'. Ileal-broms Ileal-bromsen hänvisar till en intestinal återkopplingsmekanism som utlöses av näringsämnen på en specifik plats i tunntarmen, vilket inte bara resulterar i modulering av gastrointestinala sekret och rörlighet utan även av födointag och hunger. Den ileala bromsen kan aktiveras genom ileal infusion av osmält lipid och nyligen har det upptäckts att ileal infusion av sackaros och kasein undertrycker födointaget i samma utsträckning som ekvikalorisk mängd lipider8. Förutom minskningen av matintaget fann man en ökning av mättnadskänslor och minskad hunger. Eftersom ileal-bromsaktivering verkar vara ett lovande mål för viktkontrollstrategier måste alternativa näringstillförseltekniker användas. Flera studier undersökte effekterna av näringsinfusion i alla delar av tunntarmen. Men alla studier använde intestinala matningskatetrar för att infundera näringsämnen direkt i den önskade delen av tunntarmen. För att undersöka effekten av långvarig aktivering av ilealbroms hos överviktiga individer måste ett annat tillvägagångssätt för näringstillförsel väljas. Ett alternativ för distal tunntarmstillförsel av näringsämnen via matningskatetrar är inkapsling av näringsämnen. Inkapsling kan användas för att leverera näringsämnen till en specifik tarmplats. Genom inkapsling täcks/omges näringsämnen med en ätbar beläggning. Denna beläggning definieras som ett tunt lager av ätbart material som appliceras på ytan av näringsämnena. Detta ger en barriär mot matsmältningen i magen och de proximala delarna av tunntarmen. Jämförbara tillvägagångssätt har redan använts för platsspecifik läkemedelsleverans. Två exempel på system som kan leverera läkemedel till ileo-kolonregionen är ColoPulse-systemet som beskrivs av Schellekens et al. (2010) och ileo-kolonleveranssystemet som beskrivs av Varum et al. (2013). Båda metoderna är uppfunna för att påskynda läkemedelsfrisättning i ileo-kolonregionen och använda specifika Eudragit®-polymerbeläggningar. Justering av dessa polymerbeläggningar resulterar i en mer proximal (ileum) leverans. Men dessa tekniker utvecklades för läkemedelsleverans. För att aktivera ileal-bromsen är det att föredra att använda en helt livsmedelsklassad applikation. En annan metod för livsmedelskvalitet för att leverera näringsämnen till den distala tunntarmen är mikroinkapsling. Denna mikroinkapslingsteknik kommer att användas i den här studien för att leverera en blandning av näringsämnen bestående mestadels av sackaros (60%), kasein (30%) i ett skal av vassleprotein (10%) till den distala tunntarmen. Leveransmetoden patenterad av AnaBio Technologies Ltd. (http://www.AnaBio.ie/) innefattar en aktiv komponent, inkapslad i en proteinmatris av företrädesvis vassleprotein. Mekanismen genom vilken deras teknik levererar det aktiva till den föredragna tarmplatsen är baserad på pH, ytporositet hos mikrosfärerna och reaktion på specifika enzymer. Dessa tre parametrar används för att designa mikroinkapslingspärlorna för att leverera den aktiva ingrediensen till den föredragna tarmplatsen (t.ex. tolvfingertarmen, jejunum eller ileum). Dessutom är storleken på mikropärlorna viktig för tarmens transittid. AnaBio använder deras data som samlats in från studier på människor och djur för att relatera storleken på mikropärlorna till tarmens transittid, dosvolym och fysiologiska egenskaper. Mikropärlstorleken (mikronomfång) kan väljas baserat på befolkningsgruppen och den nödvändiga transittiden, en genomsnittlig använd storlek är 150 mikron. Fördelen med dessa små partiklar är att partiklarna kan blandas med en livsmedelsprodukt. Förhållandet aktiv:inkapslad proteinmatris är 95:5%. Detta betyder att om sackaros kommer att inkapslas är 95 % av mikropärlan ren sackaros och 5 % är vassleprotein. Vi vet från vår tidigare forskning8 att infusion med 13 gram sackaros kan aktivera ilealbromsen. För denna studie kommer vi att använda en blandning av inkapslade sackarosmikrobeats (60%) och inkapslade kaseinmikrobeats (30%) för att simulera sammansättningen av en liten blandad kolhydrat- och proteinrik måltid. Effektiv leverans av tunntarm AnaBio tillhandahöll data (som inte kan delas på grund av IP-applikationer) från fyra in vivo-studier, varav 3 var humanstudier och 1 grisstudie. I dessa studier har effektiviteten av deras tillförselmetod undersökts. Man kan dra slutsatsen från dessa studier att vassleproteinmikroinkapslingstekniken är en specifik tarmtillförselmetod för specifik för antingen ileum (2 studier på människa och 1 studie på gris) eller jejunum (1 studie på människa). Nuvarande studie I denna studie kommer effekten av 6 veckors ileal bromsaktivering på kroppsvikt, BMI och midjemått att undersökas. Det antas att 6 veckors ileal bromsaktivering genom leverans av en inkapslad näringsblandning till den distala tunntarmen resulterar i minskad kroppsvikt. Detta kommer att studeras genom dagligt intag av en inkapslad näringsblandning (t.ex. 60 % sackaros och 30 % kasein inkapslat i 10 % vassleprotein) levereras antingen till den distala tunntarmen (aktiv) eller magen (placebo) före lunch och middag i 6 veckor i en randomiserad, dubbelblind parallell placebokontrollerad studie. Detta kommer att studeras i den andra fasen av studien (fas 2). Före intervention, studiedag 1 och 2 (SD1 och SD2), mitten (SD4) och efter (SD5) interventionsperioden kommer effekten av att minska födointaget (>68 kcal) att utvärderas. Det är okänt om ileal-bromsen kommer att aktiveras av den inkapslade näringsblandningen som levereras till den distala tunntarmen (aktiv) i samma storleksordning som ileal-bromsaktivering genom ileal sackaros och kaseininfusion. Därför kommer vi att studera effekten av ileal bromsaktivering av den inkapslade näringsblandningens intag på ad libitum matintag. Detta kommer att göras i den första fasen av studien (fas 1). Pre-intervention kommer effekten att testas i en randomiserad placebokontrollerad cross-over-design. Inom varje ämne kommer skillnaden i ad libitum födointag efter aktivt eller placebointag att studeras. Om den aktiva inkapslade näringsblandningen inte resulterar i ett minskat födointag kommer interventionen inte att starta.