Netthinneavvik som biomarkør for sykdomsprogresjon og tidlig diagnose av Parkinsons sykdom

Netthinnen er faktisk hjernevev og regnes som en del av sentralnervesystemet (CNS). Det er den eneste delen av CNS som kan visualiseres direkte og ikke-invasivt. Det er allerede en mengde bevis for at retinale nevroner akkumulerer alfa-synuklein og degenererer ved Parkinsons sykdom (PD). Hvorvidt netthinneavbildning kan være nyttig som en objektiv biomarkør for å spore sykdomsprogresjon og respons på sykdomsmodifiserende behandlinger hos pasienter med PD er ikke kjent.

Selv om det finnes en rekke bildeteknikker tilgjengelig (f.eks. PET, SPECT, MR), har ingen av dem dukket opp som en fullstendig pålitelig metode for nøyaktig å måle klinisk progresjon i PD.

Strukturen til netthinnen kan enkelt studeres in vivo ved å bruke spektraldomene høydefinisjons optisk koherenstomografi (OCT), en ikke-invasiv bildeteknikk med en oppløsning på ~1 mikron (0,001 mm). OCT kvantifiserer tykkelsen på de forskjellige retinallagene. Hovedmålet med dette forslaget er å finne ut om OCT er et pålitelig klinisk mål som objektivt kan måle klinisk progresjon i PD.

Vår gruppe har nylig vist at OCT kan brukes som et middel til å måle progressivt nevronalt tap i netthinnen hos pasienter med en synukleinopati nært relatert til PD (multippel systematrofi, MSA). Ved MSA var retinal degenerasjon nært assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad og gradvis forverret overtid på en forutsigbar måte, tilstrekkelig for biostatistisk modellering. Vi ønsker nå å finne ut om dette også stemmer i PD.

Det er et panel av ikke-motoriske kliniske egenskaper som øker risikoen for å utvikle PD. Vi foreslår å måle retinal nervefibertetthet hos disse pasientene ved å vurdere dem som "pre-motoriske" PD og følge deres kliniske utvikling overtid. Hvis OCT viser seg nyttig som et middel for å identifisere premotorisk PD, vil et slikt resultat presentere et viktig terapeutisk vindu for å intervenere med sykdomsmodifiserende medisiner og for å forhindre utvikling av CNS-mangel.

Vi planlegger å bestemme om retinal morfologi kan korreleres med visuell funksjon ved å bruke komplementære mål på visuelle elektrofysiologiske teknikker, inkludert mønsterelektroretinogram (PERG) og fotopisk negativ respons (PhNR). Disse teknikkene har blitt brukt hos pasienter med PD og andre synukleinopatier, og kartlegger tett retinal funksjonsavvik. Men det er lite data som beskriver hvordan disse funksjonelle måler retinaprogresjonen over tid ved PD.

Vi antar at pasienter med PD har spesifikke skademønstre i netthinnestruktur og funksjon, at dette mønsteret kan identifiseres i den premotoriske fasen. Vi mener at OCT kan brukes som en objektiv biomarkør for premotorisk diagnose og sykdomsprogresjon.

INNOVASJON:

Netthinnens struktur gir en ideell mulighet til å avbilde CNS overtid med OCT. Som en allment tilgjengelig klinisk teknikk som korrelerer tett med funksjonelle mål for visuell elektrofysiologi, blir OCT i økende grad brukt ved multippel sklerose og andre nevrodegenerative lidelser. Hvis det lykkes, kan dette arbeidet gi et betydelig verktøy for diagnostisering av PD i den premotoriske fasen og kan brukes som et klinisk resultatmål i sykdomsmodifiserende studier. For å nå disse målene vil vi dra nytte av infrastrukturen som brukes i den pågående NIH-finansierte studien Natural History of Autonomic Disorders (ClnicalTrials.gov: NCT01799915), som prospektivt følger pasienter med synukleinopatier med standardiserte nevrologiske tiltak overtid. Forslaget vil gi mål på netthinnestruktur sammen med mål på sykdomsgrad hos en gruppe pasienter med veldefinert PD. Ved å måle netthinnestrukturen hos en gruppe pasienter som anses som høy risiko for å utvikle PD (nemlig REM-søvnatferdsforstyrrelse -RBD, og ​​isolert autonom svikt) vil vi bestemme nytten av OCT som et middel for å identifisere PD i den premotoriske fasen.