Netvliesafwijkingen als biomarker van ziekteprogressie en vroege diagnose van de ziekte van Parkinson

Het netvlies is eigenlijk hersenweefsel en wordt beschouwd als onderdeel van het centrale zenuwstelsel (CZS). Het is het enige deel van het CZS dat direct en niet-invasief kan worden gevisualiseerd. Er is al veel bewijs dat retinale neuronen alfa-synucleïne accumuleren en degenereren bij de ziekte van Parkinson (PD). Of retinale beeldvorming nuttig zou kunnen zijn als objectieve biomarker om ziekteprogressie en respons op ziektemodificerende behandelingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson te volgen, is niet bekend.

Hoewel er verschillende beeldvormende technieken beschikbaar zijn (bijv. PET, SPECT, MRI), is geen van deze technieken naar voren gekomen als een volledig betrouwbare methode om de klinische progressie van de ziekte van Parkinson nauwkeurig te meten.

De structuur van het netvlies kan eenvoudig in vivo worden bestudeerd met behulp van spectrale domein high definition optische coherentietomografie (OCT), een niet-invasieve beeldvormingstechniek met een resolutie van ~ 1 micron (0,001 mm). OCT kwantificeert de dikte van de verschillende netvlieslagen. Het primaire doel van dit voorstel is om te bepalen of OCT een betrouwbare klinische maatstaf is die de klinische progressie bij PD objectief kan meten.

Onze groep heeft onlangs aangetoond dat OCT kan worden gebruikt als een middel om progressief neuronaal verlies in het netvlies te meten bij patiënten met een synucleinopathie die nauw verwant is aan PD (multiple system atrophy, MSA). Bij MSA was degeneratie van het netvlies nauw verbonden met de ernst van de ziekte en verergerde het in de loop van de tijd op een voorspelbare manier, voldoende voor biostatistische modellering. We willen nu uitzoeken of dit ook geldt voor PD.

Er is een panel van niet-motorische klinische kenmerken die het risico op het ontwikkelen van PD verhogen. We stellen voor om de dichtheid van de zenuwvezels van het netvlies te meten bij deze patiënten, die hen als "pre-motorische" PD beschouwen en hun klinische evolutie in de loop van de tijd volgen. Als OCT nuttig blijkt als middel om pre-motorische PD te identificeren, zou een dergelijk resultaat een belangrijk therapeutisch venster bieden om in te grijpen met ziektemodificerende medicijnen en om de ontwikkeling van CZS-defecten te voorkomen.

We zijn van plan om te bepalen of de morfologie van het netvlies kan worden gecorreleerd met de visuele functie met behulp van aanvullende metingen van visuele elektrofysiologische technieken, waaronder patroon-elektroretinogram (PERG) en fotopische negatieve respons (PhNR). Deze technieken zijn gebruikt bij patiënten met de ziekte van Parkinson en andere synucleinopathieën, en komen nauw overeen met afwijkingen in de netvliesfunctie. Maar er zijn weinig gegevens die beschrijven hoe deze functionele meting van de progressie van het netvlies in de loop van de tijd bij PD.

We veronderstellen dat patiënten met de ziekte van Parkinson specifieke patronen van schade in de structuur en functie van het netvlies hebben, dat dit patroon kan worden geïdentificeerd in de premotorische fase. We geloven dat OCT kan worden gebruikt als een objectieve biomarker van premotorische diagnose en ziekteprogressie.

INNOVATIE:

De structuur van het netvlies biedt een ideale gelegenheid om het CZS overuren in beeld te brengen met OCT. Als algemeen beschikbare klinische techniek die nauw correleert met functionele metingen van visuele elektrofysiologie, wordt OCT steeds vaker gebruikt bij multiple sclerose en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Indien succesvol, kan dit werk een belangrijk hulpmiddel zijn voor de diagnose van PD in de pre-motorische fase en kan het worden gebruikt als een klinische uitkomstmaat in ziektemodificerende onderzoeken. Om deze doelstellingen te bereiken, zullen we profiteren van de infrastructuur die wordt gebruikt in de lopende, door de NIH gefinancierde studie Natural History of Autonomic Disorders (ClnicalTrials.gov: NCT01799915), die prospectief patiënten met synucleinopathieën volgt met gestandaardiseerde neurologische maatregelen overuren. Het voorstel voorziet in maatstaven voor de structuur van het netvlies in combinatie met maatstaven voor de ernst van de ziekte bij een groep patiënten met goed gedefinieerde PD. Door de structuur van het netvlies te meten bij een groep patiënten die wordt beschouwd als een hoog risico op het ontwikkelen van PD (namelijk REM-slaapgedragsstoornis -RBD, en geïsoleerd autonoom falen), zullen we het nut van OCT bepalen als middel om PD in de premotorische fase te identificeren.