Nethindeabnormiteter som biomarkør for sygdomsprogression og tidlig diagnose af Parkinsons sygdom

Nethinden er faktisk hjernevæv og betragtes som en del af centralnervesystemet (CNS). Det er den eneste del af CNS, der kan visualiseres direkte og ikke-invasivt. Der er allerede en mængde beviser for, at retinale neuroner akkumulerer alfa-synuclein og degenererer ved Parkinsons sygdom (PD). Hvorvidt retinal billeddannelse kunne være nyttig som en objektiv biomarkør til at spore sygdomsprogression og respons på sygdomsmodificerende behandlinger hos patienter med PD vides ikke.

Selvom der er en række billeddannelsesteknikker tilgængelige (f.eks. PET, SPECT, MRI), er ingen af ​​dem dukket op som en fuldt pålidelig metode til nøjagtigt at måle klinisk progression i PD.

Strukturen af ​​nethinden kan let studeres in vivo ved hjælp af spektral domæne high definition optisk kohærens tomografi (OCT), en ikke-invasiv billeddannelsesteknik med en opløsning på ~1 mikron (0,001 mm). OCT kvantificerer tykkelsen af ​​de forskellige nethindelag. Det primære formål med dette forslag er at afgøre, om OCT er et pålideligt klinisk mål, der objektivt kan måle klinisk progression i PD.

Vores gruppe har for nylig vist, at OCT kan bruges som et middel til at måle progressivt neuronalt tab i nethinden hos patienter med en synukleinopati tæt relateret til PD (multipel systematrofi, MSA). I MSA var retinal degeneration tæt forbundet med sygdommens sværhedsgrad og gradvist forværret overarbejde på en forudsigelig måde, tilstrækkelig til biostatistisk modellering. Vi vil nu finde ud af, om dette også er rigtigt i PD.

Der er et panel af ikke-motoriske kliniske træk, der øger risikoen for at udvikle PD. Vi foreslår at måle retinal nervefiber tæthed hos disse patienter, idet vi betragter dem som "præ-motoriske" PD og følger deres kliniske udvikling overarbejde. Hvis OCT viser sig nyttigt som et middel til at identificere præmotorisk PD, vil et sådant resultat udgøre et vigtigt terapeutisk vindue til at gribe ind med sygdomsmodificerende lægemidler og for at forhindre udviklingen af ​​CNS-deficit.

Vi planlægger at bestemme, om nethindens morfologi kan korreleres med visuel funktion ved hjælp af komplementære mål for visuelle elektrofysiologiske teknikker, herunder mønsterelektroretinogram (PERG) og fotopisk negativ respons (PhNR). Disse teknikker er blevet brugt til patienter med PD og andre synukleinopatier, og de kortlægger sig tæt på retinale funktionsabnormiteter. Men der er få data, der beskriver, hvordan disse funktionelle måler nethindens progression over tid i PD.

Vi antager, at patienter med PD har specifikke skademønstre i nethindens struktur og funktion, at dette mønster kan identificeres i den præmotoriske fase. Vi mener, at OCT kan bruges som en objektiv biomarkør for præmotorisk diagnose og sygdomsprogression.

INNOVATION:

Strukturen af ​​nethinden giver en ideel mulighed for at afbilde CNS overarbejde med OCT. Som en bredt tilgængelig klinisk teknik, der korrelerer tæt med funktionelle mål for visuel elektrofysiologi, bliver OCT i stigende grad brugt i multipel sklerose og andre neurodegenerative lidelser. Hvis det lykkes, kan dette arbejde udgøre et væsentligt værktøj til diagnosticering af PD i den præmotoriske fase og kunne bruges som et klinisk resultatmål i sygdomsmodificerende forsøg. For at nå disse mål vil vi drage fordel af den infrastruktur, der bruges i det igangværende NIH-finansierede Natural History of Autonomic Disorders-studie (ClnicalTrials.gov: NCT01799915), som prospektivt følger patienter med synukleinopatier med standardiserede neurologiske mål overarbejde. Forslaget vil give mål for nethindens struktur i forbindelse med mål for sygdommens sværhedsgrad hos en gruppe patienter med veldefineret PD. Ved at måle nethindens struktur i en gruppe patienter, der anses for høj risiko for at udvikle PD (nemlig REM-søvnadfærdsforstyrrelse -RBD og isoleret autonom svigt) vil vi bestemme anvendeligheden af ​​OCT som et middel til at identificere PD i den præmotoriske fase.