Netzhautanomalien als Biomarker des Krankheitsverlaufs und Frühdiagnose der Parkinson-Krankheit

Die Netzhaut ist eigentlich Hirngewebe und gilt als Teil des zentralen Nervensystems (ZNS). Es ist der einzige Teil des ZNS, der direkt und nicht-invasiv sichtbar gemacht werden kann. Es gibt bereits zahlreiche Beweise dafür, dass retinale Neuronen Alpha-Synuclein akkumulieren und bei der Parkinson-Krankheit (PD) degenerieren. Ob die Bildgebung der Netzhaut als objektiver Biomarker nützlich sein könnte, um den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Behandlungen bei Patienten mit Parkinson zu verfolgen, ist nicht bekannt.

Obwohl eine Vielzahl von bildgebenden Verfahren zur Verfügung steht (z. B. PET, SPECT, MRI), hat sich keine davon als vollständig zuverlässige Methode zur genauen Messung des klinischen Fortschritts bei PD herausgestellt.

Die Struktur der Netzhaut kann leicht in vivo mit der hochauflösenden optischen Kohärenztomographie (OCT) im Spektralbereich untersucht werden, einer nicht-invasiven Bildgebungstechnik mit einer Auflösung von ~1 Mikrometer (0,001 mm). OCT quantifiziert die Dicke der verschiedenen Netzhautschichten. Das primäre Ziel dieses Vorschlags ist es festzustellen, ob OCT ein zuverlässiges klinisches Maß ist, das den klinischen Fortschritt bei PD objektiv messen kann.

Unsere Gruppe hat kürzlich gezeigt, dass OCT als Mittel zur Messung des fortschreitenden neuronalen Verlusts in der Netzhaut bei Patienten mit einer Synucleinopathie, die eng mit PD verwandt ist (Multiple System Atrophy, MSA), verwendet werden kann. Bei MSA war die Netzhautdegeneration eng mit der Schwere der Erkrankung und einer fortschreitenden Verschlechterung im Laufe der Zeit auf vorhersagbare Weise verbunden, die für eine biostatistische Modellierung ausreichend war. Ob dies auch bei PD zutrifft, wollen wir nun herausfinden.

Es gibt eine Reihe von nicht-motorischen klinischen Merkmalen, die das Risiko für die Entwicklung von PD erhöhen. Wir schlagen vor, bei diesen Patienten die Nervenfaserdichte der Netzhaut zu messen und sie als "prämotorische" PD zu betrachten und ihre klinische Entwicklung im Laufe der Zeit zu verfolgen. Wenn sich die OCT als nützliches Mittel zur Identifizierung einer prämotorischen PD erweist, würde ein solches Ergebnis ein wichtiges therapeutisches Fenster darstellen, um mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten einzugreifen und die Entwicklung von ZNS-Defiziten zu verhindern.

Wir planen zu bestimmen, ob die Netzhautmorphologie mit der visuellen Funktion korreliert werden kann, indem komplementäre Messungen der visuellen Elektrophysiologie-Techniken, einschließlich Muster-Elektroretinogramm (PERG) und photopischer negativer Reaktion (PhNR), verwendet werden. Diese Techniken wurden bei Patienten mit PD und anderen Synucleinopathien eingesetzt und stimmen eng mit Anomalien der Netzhautfunktion überein. Es gibt jedoch nur wenige Daten, die beschreiben, wie diese funktionellen Messungen der Netzhautprogression im Laufe der Zeit bei PD sind.

Wir gehen davon aus, dass Patienten mit PD spezifische Muster von Schäden in der Netzhautstruktur und -funktion aufweisen, dass dieses Muster in der prämotorischen Phase identifiziert werden kann. Wir glauben, dass OCT als objektiver Biomarker für die prämotorische Diagnose und den Krankheitsverlauf verwendet werden kann.

INNOVATION:

Die Struktur der Netzhaut bietet eine ideale Möglichkeit, das ZNS im Laufe der Zeit mit OCT abzubilden. Als weit verbreitete klinische Technik, die eng mit funktionellen Messungen der visuellen Elektrophysiologie korreliert, wird OCT zunehmend bei Multipler Sklerose und anderen neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt. Bei Erfolg könnte diese Arbeit ein bedeutendes Instrument für die Diagnose von PD in der prämotorischen Phase darstellen und als klinisches Ergebnismaß in krankheitsmodifizierenden Studien verwendet werden. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir die Infrastruktur nutzen, die in der laufenden NIH-finanzierten Studie „Natural History of Autonomic Disorders“ (ClnicalTrials.gov: NCT01799915), das prospektiv Patienten mit Synucleinopathien mit standardisierten neurologischen Maßnahmen im Laufe der Zeit begleitet. Der Vorschlag wird Messungen der Netzhautstruktur in Verbindung mit Messungen der Schwere der Erkrankung bei einer Gruppe von Patienten mit genau definierter Parkinson-Erkrankung liefern. Durch die Messung der Netzhautstruktur in einer Gruppe von Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von PD (nämlich REM-Schlaf-Verhaltensstörung - RBD und isoliertes autonomes Versagen) haben, werden wir die Nützlichkeit der OCT als Mittel zur Identifizierung von PD in der prämotorischen Phase bestimmen.