Nieprawidłowości siatkówki jako biomarker progresji choroby i wczesna diagnoza choroby Parkinsona

Siatkówka jest w rzeczywistości tkanką mózgową i jest uważana za część ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jest to jedyna część OUN, którą można uwidocznić bezpośrednio i nieinwazyjnie. Istnieje już wiele dowodów na to, że neurony siatkówki gromadzą alfa-synukleinę i ulegają degeneracji w chorobie Parkinsona (PD). Nie wiadomo, czy obrazowanie siatkówki może być przydatne jako obiektywny biomarker do śledzenia postępu choroby i odpowiedzi na leczenie modyfikujące przebieg choroby u pacjentów z PD.

Chociaż istnieje wiele dostępnych technik obrazowania (np. PET, SPECT, MRI), żadna z nich nie okazała się w pełni wiarygodną metodą dokładnego pomiaru klinicznego postępu choroby Parkinsona.

Strukturę siatkówki można łatwo badać in vivo za pomocą optycznej koherentnej tomografii o wysokiej rozdzielczości (OCT) w domenie spektralnej, nieinwazyjnej techniki obrazowania o rozdzielczości ~ 1 mikrona (0,001 mm). OCT określa ilościowo grubość różnych warstw siatkówki. Głównym celem tej propozycji jest ustalenie, czy OCT jest wiarygodną miarą kliniczną, która może obiektywnie mierzyć postęp kliniczny w PD.

Nasza grupa wykazała niedawno, że OCT może być stosowany jako środek do pomiaru postępującej utraty neuronów w siatkówce u pacjentów z synukleinopatią blisko związaną z PD (zanik wielonarządowy, MSA). W MSA zwyrodnienie siatkówki było ściśle związane z ciężkością choroby i stopniowo pogarszało się z upływem czasu w przewidywalny sposób, wystarczający do modelowania biostatystycznego. Chcemy teraz dowiedzieć się, czy jest to również prawdą w PD.

Istnieje panel niezwiązanych z motoryką cech klinicznych, które zwiększają ryzyko rozwoju PD. Proponujemy pomiar gęstości włókien nerwowych siatkówki u tych pacjentów, uznając ich za „przedmotoryczną” PD i śledzenie ich ewolucji klinicznej w czasie. Jeśli OCT okaże się przydatne jako środek do identyfikacji przedruchowej PD, taki wynik będzie stanowił ważne okno terapeutyczne do interwencji lekami modyfikującymi przebieg choroby i zapobiegania rozwojowi deficytów OUN.

Planujemy ustalić, czy morfologię siatkówki można skorelować z funkcją wzrokową, stosując uzupełniające pomiary technik elektrofizjologii wizualnej, w tym elektroretinogram wzorcowy (PERG) i negatywną odpowiedź fotopową (PhNR). Techniki te były stosowane u pacjentów z PD i innymi synukleinopatiami i ściśle odwzorowują nieprawidłowości funkcji siatkówki. Jednak niewiele jest danych opisujących, w jaki sposób te czynnościowe miary progresji siatkówki w czasie w PD.

Stawiamy hipotezę, że pacjenci z PD mają określone wzorce uszkodzeń w strukturze i funkcji siatkówki, że ten wzorzec można zidentyfikować w fazie przedruchowej. Wierzymy, że OCT może być stosowany jako obiektywny biomarker diagnozy przedruchowej i progresji choroby.

INNOWACJA:

Struktura siatkówki stanowi idealną okazję do zobrazowania nadgodzin OUN za pomocą OCT. Jako szeroko dostępna technika kliniczna, która ściśle koreluje z funkcjonalnymi pomiarami elektrofizjologii wzroku, OCT jest coraz częściej stosowana w stwardnieniu rozsianym i innych zaburzeniach neurodegeneracyjnych. Jeśli się powiedzie, praca ta może stanowić istotne narzędzie do diagnozy PD w fazie przedmotorycznej i może być wykorzystana jako miara wyniku klinicznego w badaniach modyfikujących przebieg choroby. Aby osiągnąć te cele, skorzystamy z infrastruktury wykorzystywanej w trwającym badaniu Natural History of Autonomic Disorders finansowanym przez NIH (ClnicalTrials.gov: NCT01799915), która prospektywnie śledzi pacjentów z synukleinopatiami ze standardowymi pomiarami neurologicznymi w godzinach nadliczbowych. Propozycja zapewni pomiary struktury siatkówki w połączeniu z pomiarami ciężkości choroby w grupie pacjentów z dobrze zdefiniowaną PD. Mierząc strukturę siatkówki w grupie pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wystąpienia PD (tj. zaburzeń zachowania podczas snu REM -RBD i izolowanej niewydolności autonomicznej) określimy przydatność OCT jako środka do identyfikacji PD w fazie przedruchowej.