Seleksjonstrykk og evolusjon indusert av immunkontrollpunkthemmere og andre immunologiske terapier (SPECIAL)

Denne mulighetsstudien vil bli gjennomført i to deler.

Den første delen er hovedsakelig designet for å undersøke muligheten for å utføre ultra-dyp sekvensering av plasmaderivert sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) hos individuelle pasienter med avanserte solide svulster som for tiden behandles med immunkontrollpunkthemmere (ICI). Pasientenes arkivsvulster vil bli forespurt og brukt til hel eksomsekvensering (WES) av tumor-DNA. Blodprøver på et enkelt tidspunkt vil bli samlet inn for ctDNA-analyse og kimlinje-DNA-analyse (for å studere normale varianter) ved bruk av neste generasjons sekvensering.

Den andre delen er utformet som en prospektiv forskningsstudie der pasienter vil få svulst- og blodprøver samlet ved serietidspunkter for å undersøke den klonale utviklingen av svulster under seleksjonstrykket til ICI. Pasienter vil ha bildeveiledet fersk tumorkjernenålbiopsi ved maksimalt 3 tidspunkter:

1. før oppstart av ICIer, og
2. når sykdomsrespons på terapi er bekreftet av standard radiologi RECIST 1.1-kriterier og/eller immunrelaterte responskriterier, og
3. når radiologisk sykdomsprogresjon under terapi er bekreftet av RECIST 1.1-kriterier.

Pasienter som har sykdomsrespons på immunterapi kan ha opptil 3 ferske tumorbiopsier (alle 3 tidspunkter) når de som ikke responderer på terapi kun vil ha én biopsi (første tidspunkt). For pasienter som vil ha en obligatorisk behandlingsbiopsi som en del av en separat klinisk studie (der de mottar ICIer) på andre tidspunkt enn denne studien, vil etterforskerne be om ett ekstra kjernetumormateriale for forskningsbruk innen SPECIAL hvis det er mulig. og trygt bedømt av en stabsradiolog. Blodprøver for ctDNA-analyse vil bli tatt ved oppstart av behandling og hver 6.-12. uke deretter, ideelt sammenfallende med radiologiske tumorvurderinger når det er mulig inntil radiologisk sykdomsprogresjon er bekreftet ved bruk av RECIST 1.1-kriterier. Normalt genomisk DNA avledet fra perifere mononukleære celler (PBMC) vil bli ekstrahert fra ett rør med fullblod samlet ved baseline for å studere normale varianter. Blodprøver for å studere endringer i immuncellers repertoar og immunrelaterte aminosyrer, peptider, proteiner og deres metabolitter i perifer sirkulasjon vil bli tatt ved baseline, 6-12 uker etter behandlingsstart sammenfallende med 1. radiologisk tumorvurdering og på tidspunktet for radiologisk. sykdomsprogresjon. Bildeparametere for radiomisk avbildningsanalyse vil bli utledet fra pasientenes rutinemessige CT-skanninger. Ferske tumorbiopsier vil bli brukt til genomisk profilering for å studere svulstenes mutasjonsspektrum etter WES og nivå av genuttrykk. PBMC DNA vil bli analysert av WES for å studere normale varianter. Mutasjonsprofilering av ctDNA vil bli utført ved hjelp av neste generasjons DNA-sekvenseringsmetoder.

Genomiske data avledet fra tumor-, ctDNA- og PBMC-DNA-analyser vil bli brukt til å utforske tumorklonal arkitektur og studere klonal seleksjon eller tumorevolusjon under seleksjonspress indusert av ICIer eller andre immunologiske terapier.

Endringer i radiomatiske avbildningssignaturer under behandling med immunkontrollpunkthemmere og deres korrelasjon med genomiske signaturer vil også bli undersøkt.

Ved å bruke blodprøver tatt ved baseline, på tidspunktet for 1. radiologisk tumorvurdering og på tidspunktet for sykdomsprogresjon, dynamiske endringer i immuncellers repertoar og immunrelaterte aminosyrer, peptider, proteiner og deres metabolitter i den perifere sirkulasjonen til pasienter under behandling med ICI-er vil også bli utforsket.