Selekční tlak a evoluce vyvolané inhibitory kontrolních bodů imunity a jinými imunologickými terapiemi (SPECIAL)

Tato studie proveditelnosti bude provedena ve dvou částech.

První část je určena především ke zkoumání proveditelnosti provedení ultrahlubokého sekvenování cirkulující nádorové DNA (ctDNA) odvozené z plazmy u jednotlivých pacientů s pokročilými solidními nádory, kteří jsou v současné době léčeni inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI). Archivní nádory pacientů budou požadovány a použity pro sekvenování celého exomu (WES) nádorové DNA. Vzorky krve v jednom časovém bodě budou odebrány pro analýzu ctDNA a analýzu DNA zárodečné linie (pro studium normálních variant) pomocí sekvenování nové generace.

Druhá část je navržena jako prospektivní výzkumná studie, ve které budou pacientům odebrány vzorky nádoru a krve v sériových časových bodech za účelem prozkoumání klonálního vývoje nádorů pod selekčním tlakem ICI. Pacientům bude provedena obrazem řízená biopsie čerstvého jádra nádoru v maximálně 3 časových bodech:

1. před zahájením ICI a
2. když je odpověď onemocnění na terapii potvrzena standardními radiologickými kritérii RECIST 1.1 a/nebo kritérii imunitní odpovědi a
3. když je radiologická progrese onemocnění při léčbě potvrzena kritérii RECIST 1.1.

Pacienti, kteří mají odpověď onemocnění na imunoterapii, mohou mít až 3 čerstvé biopsie nádoru (všechny 3 časové body), pokud ti, kteří nereagují na terapii, budou mít pouze jednu biopsii (1. časový bod). U pacientů, kteří budou mít povinně biopsii při léčbě jako součást samostatného klinického hodnocení (v rámci kterého dostávají ICI) v časech odlišných od této studie, budou vyšetřovatelé požadovat jeden extra materiál jádra nádoru pro výzkumné použití v rámci SPECIAL, pokud je to proveditelné a bezpečný posouzen personálním radiologem. Vzorky krve pro analýzu ctDNA budou odebírány na začátku léčby a poté každých 6-12 týdnů, v ideálním případě současně s radiologickým hodnocením nádoru, kdykoli je to možné, dokud není potvrzena radiologická progrese onemocnění pomocí kritérií RECIST 1.1. Normální genomová DNA odvozená z periferních mononukleárních buněk (PBMC) bude extrahována z jedné zkumavky s plnou krví odebranou na začátku pro studium normálních variant. Vzorky krve pro studium změn v repertoáru imunitních buněk a imunitně souvisejících aminokyselin, peptidů, proteinů a jejich metabolitů v periferní cirkulaci budou odebírány na začátku, 6-12 týdnů po zahájení léčby, které se shodují s 1. radiologickým vyšetřením nádoru a v době radiologického vyšetření. progrese onemocnění. Zobrazovací parametry pro radiomickou zobrazovací analýzu budou odvozeny z rutinních CT vyšetření pacientů. Čerstvé biopsie nádoru budou použity pro genomové profilování ke studiu mutačního spektra nádorů pomocí WES a úrovně genové exprese. PBMC DNA bude analyzována pomocí WES pro studium normálních variant. Mutační profilování ctDNA bude provedeno pomocí sekvenačních přístupů nové generace DNA.

Genomická data odvozená z analýz nádorů, ctDNA a PBMC DNA budou použita k prozkoumání klonální architektury nádoru a ke studiu klonální selekce nebo evoluce nádoru pod selekčním tlakem indukovaným ICI nebo jinými imunologickými terapiemi.

Budou také zkoumány změny v signaturách radioaktivního zobrazování během léčby inhibitory imunitních kontrolních bodů a jejich korelace s genomovými signaturami.

Pomocí krevních vzorků odebraných na počátku studie, v době 1. radiologického hodnocení nádoru a v době progrese onemocnění, dynamické změny v repertoáru imunitních buněk a imunitně souvisejících aminokyselin, peptidů, proteinů a jejich metabolitů v periferním oběhu pacientů během léčby Budou také prozkoumány ICI.