Selectiedruk en evolutie geïnduceerd door immuuncontrolepuntremmers en andere immunologische therapieën (SPECIAL)

Deze haalbaarheidsstudie zal in twee delen worden uitgevoerd.

Het eerste deel is voornamelijk bedoeld om de haalbaarheid te onderzoeken van het uitvoeren van ultra-deep sequencing van plasma-afgeleid circulerend tumor-DNA (ctDNA) bij individuele patiënten met gevorderde solide tumoren die momenteel worden behandeld met immuuncontrolepuntremmers (ICI's). Gearchiveerde tumoren van patiënten zullen worden opgevraagd en gebruikt voor volledige exome-sequencing (WES) van tumor-DNA. Bloedmonsters op een enkel tijdstip zullen worden verzameld voor ctDNA-analyse en kiemlijn-DNA-analyse (om normale varianten te bestuderen) met behulp van sequentiëring van de volgende generatie.

Het tweede deel is opgezet als een prospectieve onderzoeksstudie waarin patiënten tumor- en bloedmonsters laten nemen op opeenvolgende tijdstippen om de klonale evolutie van tumoren onder de selectiedruk van ICI's te onderzoeken. Patiënten zullen een beeldgeleide biopsie van de verse tumorkern hebben op maximaal 3 tijdstippen:

1. vóór aanvang van ICI's, en
2. wanneer ziekterespons op therapie wordt bevestigd door standaard radiologie RECIST 1.1-criteria en/of immuungerelateerde responscriteria, en
3. wanneer radiologische ziekteprogressie tijdens therapie wordt bevestigd door RECIST 1.1-criteria.

Patiënten die een ziekterespons hebben op immunotherapie, kunnen tot 3 verse tumorbiopten ondergaan (alle 3 tijdstippen), terwijl degenen die niet op de therapie reageren slechts één biopsie hebben (eerste tijdstip). Voor patiënten die een verplichte biopsie moeten ondergaan als onderdeel van een aparte klinische studie (waarin ze ICI's krijgen) op tijdstippen die verschillen van deze studie, zullen onderzoekers één extra kerntumormateriaal aanvragen voor onderzoeksgebruik binnen SPECIAL als dit haalbaar is en veilig beoordeeld door een stafradioloog. Bloedmonsters voor ctDNA-analyse zullen worden verzameld bij aanvang van de behandeling en daarna elke 6-12 weken, idealiter samenvallend met radiologische tumorbeoordelingen waar mogelijk totdat radiologische ziekteprogressie wordt bevestigd aan de hand van RECIST 1.1-criteria. Normaal genomisch DNA afkomstig van perifere mononucleaire cellen (PBMC) zal worden geëxtraheerd uit één buis volbloed dat bij aanvang is verzameld om normale varianten te bestuderen. Bloedmonsters voor het bestuderen van veranderingen in het repertoire van immuuncellen en immuungerelateerde aminozuren, peptiden, eiwitten en hun metabolieten in de perifere circulatie zullen worden verzameld bij baseline, 6-12 weken na het starten van de behandeling die samenvalt met de eerste radiologische beoordeling van de tumor en op het moment van radiologische analyse. ziekteprogressie. Beeldvormingsparameters voor radiomische beeldvormingsanalyse zullen worden afgeleid van routinematige CT-scans van patiënten. Verse tumorbiopten zullen worden gebruikt voor genomische profilering om het mutatiespectrum van de tumoren door WES en het niveau van genexpressie te bestuderen. PBMC-DNA zal door WES worden geanalyseerd om normale varianten te bestuderen. Mutatieprofilering van ctDNA zal worden uitgevoerd met behulp van DNA-sequencingbenaderingen van de volgende generatie.

Genomische gegevens afgeleid van tumor-, ctDNA- en PBMC-DNA-analyses zullen worden gebruikt om de klonale architectuur van tumoren te onderzoeken en klonale selectie of tumorevolutie te bestuderen onder selectiedruk geïnduceerd door ICI's of andere immunologische therapieën.

Veranderingen in handtekeningen van radiomische beeldvorming tijdens behandeling met immuuncontrolepuntremmers en hun correlatie met genomische handtekeningen zullen ook worden onderzocht.

Aan de hand van bloedmonsters die zijn verzameld bij baseline, op het moment van de eerste radiologische beoordeling van de tumor en op het moment van ziekteprogressie, dynamische veranderingen in het repertoire van immuuncellen en immuungerelateerde aminozuren, peptiden, eiwitten en hun metabolieten in de perifere circulatie van patiënten tijdens de behandeling met Ook zullen ICI's worden onderzocht.