Pressione di selezione ed evoluzione indotta da inibitori del checkpoint immunitario e altre terapie immunologiche (SPECIAL)

Questo studio di fattibilità sarà condotto in due parti.

La prima parte è principalmente progettata per studiare la fattibilità dell'esecuzione di un sequenziamento ultra profondo del DNA tumorale circolante derivato dal plasma (ctDNA) in singoli pazienti con tumori solidi avanzati che sono attualmente in trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (ICI). I tumori d'archivio dei pazienti saranno richiesti e utilizzati per il sequenziamento dell'intero esoma (WES) del DNA tumorale. Saranno raccolti campioni di sangue in un singolo punto temporale per l'analisi del ctDNA e l'analisi del DNA della linea germinale (per studiare le varianti normali) utilizzando il sequenziamento di nuova generazione.

La seconda parte è concepita come uno studio di ricerca prospettico in cui i pazienti riceveranno campioni di tumore e sangue raccolti in punti temporali seriali per studiare l'evoluzione clonale dei tumori sotto la pressione selettiva degli ICI. I pazienti verranno sottoposti a biopsia con ago del nucleo del tumore fresco guidata dall'immagine in un massimo di 3 punti temporali:

1. prima dell'inizio degli ICI, e
2. quando la risposta della malattia alla terapia è confermata dai criteri radiologici standard RECIST 1.1 e/o dai criteri di risposta immunitaria, e
3. quando la progressione radiologica della malattia durante la terapia è confermata dai criteri RECIST 1.1.

I pazienti che hanno una risposta della malattia all'immunoterapia potrebbero avere fino a 3 biopsie tumorali fresche (tutti e 3 i punti temporali) quando coloro che non rispondono alla terapia avranno solo una biopsia (1° punto temporale). Per i pazienti che avranno una biopsia obbligatoria per il trattamento come parte di uno studio clinico separato (all'interno del quale stanno ricevendo ICI) in momenti diversi da questo studio, gli investigatori richiederanno un materiale tumorale di base extra per uso di ricerca all'interno di SPECIAL se è fattibile e sicuro giudicato da un radiologo del personale. I campioni di sangue per l'analisi del ctDNA saranno raccolti all'inizio del trattamento e successivamente ogni 6-12 settimane, idealmente in coincidenza con le valutazioni radiologiche del tumore, ove possibile, fino a quando la progressione radiologica della malattia non sarà confermata utilizzando i criteri RECIST 1.1. Il DNA genomico normale derivato da cellule mononucleate periferiche (PBMC) verrà estratto da una provetta di sangue intero raccolto al basale per studiare le varianti normali. I campioni di sangue per studiare i cambiamenti nel repertorio delle cellule immunitarie e gli aminoacidi, i peptidi, le proteine ​​​​e i loro metaboliti immuno-correlati nella circolazione periferica saranno raccolti al basale, 6-12 settimane dopo l'inizio del trattamento in coincidenza con la 1a valutazione radiologica del tumore e al momento della valutazione radiologica progressione della malattia. I parametri di imaging per l'analisi dell'imaging radiomico saranno derivati ​​dalle scansioni TC di routine dei pazienti. Biopsie tumorali fresche saranno utilizzate per la profilazione genomica per studiare lo spettro di mutazione dei tumori mediante WES e livello di espressione genica. Il DNA delle PBMC sarà analizzato mediante WES per studiare le varianti normali. Il profilo di mutazione del ctDNA sarà eseguito utilizzando approcci di sequenziamento del DNA di nuova generazione.

I dati genomici derivati ​​dalle analisi del DNA del tumore, del ctDNA e delle PBMC saranno utilizzati per esplorare l'architettura clonale del tumore e studiare la selezione clonale o l'evoluzione del tumore sotto pressione selettiva indotta da ICI o altre terapie immunologiche.

Saranno inoltre esaminati i cambiamenti nelle firme di imaging radiomico durante il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario e la loro correlazione con le firme genomiche.

Utilizzando campioni di sangue raccolti al basale, al momento della prima valutazione radiologica del tumore e al momento della progressione della malattia, i cambiamenti dinamici nel repertorio delle cellule immunitarie e gli amminoacidi, i peptidi, le proteine ​​e i loro metaboliti immuno-correlati nella circolazione periferica dei pazienti durante il trattamento con Saranno esaminate anche le ICI.