Presja selekcyjna i ewolucja indukowana przez inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego i inne terapie immunologiczne (SPECIAL)

Niniejsze studium wykonalności zostanie przeprowadzone w dwóch częściach.

Pierwsza część ma na celu głównie zbadanie wykonalności przeprowadzenia ultragłębokiego sekwencjonowania DNA krążącego nowotworu (ctDNA) pochodzącego z osocza u poszczególnych pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, którzy są obecnie leczeni inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (ICI). Archiwalne guzy pacjentów zostaną pobrane i wykorzystane do sekwencjonowania całego egzomu (WES) DNA nowotworu. Próbki krwi w jednym punkcie czasowym zostaną pobrane do analizy ctDNA i analizy DNA linii zarodkowej (w celu zbadania normalnych wariantów) przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji.

Druga część jest zaprojektowana jako prospektywne badanie badawcze, w którym próbki guza i krwi będą pobierane od pacjentów w kolejnych punktach czasowych w celu zbadania klonalnej ewolucji nowotworów pod presją selekcyjną ICI. Pacjenci zostaną poddani świeżej biopsji gruboigłowej guza pod kontrolą obrazu w maksymalnie 3 punktach czasowych:

1. przed rozpoczęciem ICI oraz
2. gdy odpowiedź choroby na leczenie jest potwierdzona przez standardowe kryteria radiologiczne RECIST 1.1 i/lub kryteria odpowiedzi immunologicznej, oraz
3. gdy progresja choroby radiologicznej podczas leczenia zostanie potwierdzona przez kryteria RECIST 1.1.

Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź choroby na immunoterapię, mogą mieć do 3 świeżych biopsji guza (wszystkie 3 punkty czasowe), podczas gdy ci, którzy nie reagują na terapię, będą mieli tylko jedną biopsję (1. punkt czasowy). W przypadku pacjentów, u których zostanie wykonana obowiązkowa biopsja lecznicza w ramach oddzielnego badania klinicznego (w ramach którego otrzymują ICI) w punktach czasowych innych niż to badanie, badacze poproszą o jeden dodatkowy materiał guza rdzenia do wykorzystania w badaniach w ramach SPECJALNEGO, o ile to wykonalne i bezpieczny oceniony przez pracowniczego radiologa. Próbki krwi do analizy ctDNA będą pobierane na początku leczenia, a następnie co 6-12 tygodni, idealnie zbiegając się z oceną radiologiczną guza, gdy tylko będzie to możliwe, aż do potwierdzenia radiologicznej progresji choroby przy użyciu kryteriów RECIST 1.1. Normalny genomowy DNA pochodzący z obwodowych komórek jednojądrzastych (PBMC) zostanie wyekstrahowany z jednej probówki pełnej krwi pobranej na początku badania w celu zbadania normalnych wariantów. Próbki krwi do badania zmian w repertuarze komórek odpornościowych oraz aminokwasów, peptydów, białek i ich metabolitów związanych z układem odpornościowym w krążeniu obwodowym będą pobierane wyjściowo, 6-12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, zbiegając się z pierwszą radiologiczną oceną guza oraz w czasie badania radiologicznego postęp choroby. Parametry obrazowania do analizy obrazowania radiomicznego będą pochodzić z rutynowych tomografii komputerowej pacjentów. Świeże biopsje guzów zostaną wykorzystane do profilowania genomowego w celu zbadania spektrum mutacji guzów za pomocą WES i poziomu ekspresji genów. DNA PBMC zostanie przeanalizowane przez WES w celu zbadania normalnych wariantów. Profilowanie mutacji ctDNA zostanie przeprowadzone przy użyciu metod sekwencjonowania DNA nowej generacji.

Dane genomowe pochodzące z analiz DNA guza, ctDNA i PBMC zostaną wykorzystane do zbadania architektury klonalnej guza i badania selekcji klonalnej lub ewolucji guza pod presją selekcyjną wywołaną przez ICI lub inne terapie immunologiczne.

Zbadane zostaną również zmiany w sygnaturach obrazowania radiomicznego podczas leczenia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego oraz ich korelacja z sygnaturami genomowymi.

Na podstawie próbek krwi pobranych wyjściowo, podczas pierwszej radiologicznej oceny guza oraz w czasie progresji choroby, dynamiczne zmiany repertuaru komórek odpornościowych oraz aminokwasów, peptydów, białek i ich metabolitów związanych z układem odpornościowym w krążeniu obwodowym pacjentów w trakcie leczenia Zbadane zostaną również ICI.