Udvælgelsestryk og evolution induceret af immunkontrolpunkthæmmere og andre immunologiske terapier (SPECIAL)

Denne forundersøgelse vil blive gennemført i to dele.

Den første del er hovedsageligt designet til at undersøge muligheden for at udføre ultra-dyb sekventering af plasmaafledt cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) hos individuelle patienter med fremskredne solide tumorer, som i øjeblikket behandles med immune checkpoint-hæmmere (ICI'er). Patienternes arkivtumorer vil blive anmodet om og brugt til hel exome-sekventering (WES) af tumor-DNA. Blodprøver på et enkelt tidspunkt vil blive indsamlet til ctDNA-analyse og kimlinje-DNA-analyse (for at studere normale varianter) ved hjælp af næste generations sekventering.

Den anden del er designet som et prospektivt forskningsstudie, hvor patienter vil få indsamlet tumor- og blodprøver på serielle tidspunkter for at undersøge den klonale udvikling af tumorer under selektionstrykket fra ICI'er. Patienterne vil have billedstyret frisk tumorkernenålebiopsi på maksimalt 3 tidspunkter:

1. før påbegyndelse af ICI'er, og
2. når sygdomsrespons på terapi er bekræftet af standard radiologi RECIST 1.1 kriterier og/eller immunrelaterede responskriterier, og
3. når radiologisk sygdomsprogression på terapi er bekræftet af RECIST 1.1-kriterier.

Patienter, der har sygdomsrespons på immunterapi, kan have op til 3 friske tumorbiopsier (alle 3 tidspunkter), når de, der ikke reagerer på behandlingen, kun vil have én biopsi (1. tidspunkt). For patienter, som vil have en obligatorisk behandlingsbiopsi som en del af et separat klinisk forsøg (inden for hvilket de modtager ICI'er) på tidspunkter, der er forskellige fra denne undersøgelse, vil efterforskerne anmode om et ekstra kernetumormateriale til forskningsbrug inden for SPECIAL, hvis det er muligt og sikker bedømt af en personaleradiolog. Blodprøver til ctDNA-analyse vil blive indsamlet ved påbegyndelse af behandlingen og hver 6.-12. uge derefter, ideelt sammenfaldende med radiologiske tumorvurderinger, når det er muligt, indtil radiologisk sygdomsprogression er bekræftet ved hjælp af RECIST 1.1-kriterier. Normalt genomisk DNA afledt af perifere mononukleære celler (PBMC) vil blive ekstraheret fra et rør med fuldblod opsamlet ved baseline for at studere normale varianter. Blodprøver til undersøgelse af ændringer i immuncellers repertoire og immunrelaterede aminosyrer, peptider, proteiner og deres metabolitter i perifer cirkulation vil blive indsamlet ved baseline, 6-12 uger efter behandlingsstart, der falder sammen med den 1. radiologiske tumorvurdering og på tidspunktet for den radiologiske tumor. sygdomsprogression. Billeddiagnostiske parametre til radiomisk billeddannelsesanalyse vil blive udledt fra patienters rutinemæssige CT-scanninger. Friske tumorbiopsier vil blive brugt til genomisk profilering for at studere tumorernes mutationsspektrum efter WES og niveau af genekspression. PBMC DNA vil blive analyseret af WES for at studere normale varianter. Mutationsprofilering af ctDNA vil blive udført ved hjælp af næste generations DNA-sekventeringsmetoder.

Genomiske data afledt af tumor-, ctDNA- og PBMC-DNA-analyser vil blive brugt til at udforske tumorklonal arkitektur og studere klonal selektion eller tumorudvikling under selektionstryk induceret af ICI'er eller andre immunologiske terapier.

Ændringer i radiomiske billeddannelsessignaturer under behandling med immuncheckpoint-hæmmere og deres korrelation med genomiske signaturer vil også blive undersøgt.

Ved hjælp af blodprøver indsamlet ved baseline, på tidspunktet for 1. radiologisk tumorvurdering og på tidspunktet for sygdomsprogression, dynamiske ændringer i immuncellers repertoire og immunrelaterede aminosyrer, peptider, proteiner og deres metabolitter i det perifere kredsløb hos patienter under behandling med ICI'er vil også blive udforsket.