Selektionsdruck und Evolution durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren und andere immunologische Therapien (SPECIAL)

Diese Machbarkeitsstudie wird in zwei Teilen durchgeführt.

Der erste Teil soll hauptsächlich die Machbarkeit einer ultratiefen Sequenzierung von aus Plasma gewonnener zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) bei einzelnen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersuchen, die derzeit mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) behandelt werden. Die Archivtumoren der Patienten werden angefordert und für die vollständige Exomsequenzierung (WES) der Tumor-DNA verwendet. Zu einem einzigen Zeitpunkt werden Blutproben für die ctDNA-Analyse und die Keimbahn-DNA-Analyse (zur Untersuchung normaler Varianten) mithilfe der Sequenzierung der nächsten Generation entnommen.

Der zweite Teil ist als prospektive Forschungsstudie konzipiert, in der Patienten zu bestimmten Zeitpunkten Tumor- und Blutproben entnommen werden, um die klonale Entwicklung von Tumoren unter dem Selektionsdruck von ICIs zu untersuchen. Bei den Patienten wird zu maximal drei Zeitpunkten eine bildgesteuerte Biopsie mit frischer Tumorkernnadel durchgeführt:

1. vor Beginn der ICIs und
2. wenn das Ansprechen der Krankheit auf die Therapie durch standardmäßige radiologische RECIST 1.1-Kriterien und/oder immunbezogene Antwortkriterien bestätigt wird, und
3. wenn das Fortschreiten der radiologischen Erkrankung unter Therapie durch RECIST 1.1-Kriterien bestätigt wird.

Bei Patienten, die auf eine Immuntherapie ansprechen, können bis zu 3 frische Tumorbiopsien durchgeführt werden (alle 3 Zeitpunkte), während bei Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, nur eine Biopsie durchgeführt wird (1. Zeitpunkt). Für Patienten, bei denen im Rahmen einer separaten klinischen Studie (im Rahmen derer sie ICIs erhalten) zu anderen Zeitpunkten als dieser Studie eine obligatorische Behandlungsbiopsie durchgeführt wird, werden die Forscher ein zusätzliches Kerntumormaterial für Forschungszwecke im Rahmen von SPECIAL anfordern, sofern dies möglich ist und sicher, beurteilt durch einen angestellten Radiologen. Blutproben für die ctDNA-Analyse werden zu Beginn der Behandlung und danach alle 6–12 Wochen entnommen, idealerweise zeitgleich mit radiologischen Tumorbeurteilungen, wann immer möglich, bis das radiologische Fortschreiten der Erkrankung anhand der RECIST 1.1-Kriterien bestätigt ist. Normale genomische DNA aus peripheren mononukleären Zellen (PBMC) wird aus einem zu Studienbeginn entnommenen Röhrchen Vollblut extrahiert, um normale Varianten zu untersuchen. Blutproben zur Untersuchung von Veränderungen im Repertoire von Immunzellen und immunbezogenen Aminosäuren, Peptiden, Proteinen und deren Metaboliten im peripheren Kreislauf werden zu Studienbeginn, 6–12 Wochen nach Beginn der Behandlung, zeitgleich mit der ersten radiologischen Tumorbeurteilung und zum Zeitpunkt der radiologischen Untersuchung entnommen Krankheitsprogression. Bildgebungsparameter für die radiomische Bildanalyse werden aus routinemäßigen CT-Scans der Patienten abgeleitet. Frische Tumorbiopsien werden für die Genomprofilierung verwendet, um das Mutationsspektrum der Tumore anhand von WES und das Ausmaß der Genexpression zu untersuchen. PBMC-DNA wird von WES analysiert, um normale Varianten zu untersuchen. Die Mutationsprofilierung von ctDNA wird mithilfe von DNA-Sequenzierungsansätzen der nächsten Generation durchgeführt.

Genomdaten aus Tumor-, ctDNA- und PBMC-DNA-Analysen werden verwendet, um die klonale Architektur des Tumors zu erforschen und die klonale Selektion oder Tumorentwicklung unter Selektionsdruck zu untersuchen, der durch ICIs oder andere immunologische Therapien hervorgerufen wird.

Auch Veränderungen der radiomischen Bildsignaturen während der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und deren Korrelation mit genomischen Signaturen werden untersucht.

Anhand von Blutproben, die zu Studienbeginn, zum Zeitpunkt der ersten radiologischen Tumorbeurteilung und zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit entnommen wurden, konnten dynamische Veränderungen im Repertoire der Immunzellen und immunbezogenen Aminosäuren, Peptiden, Proteinen und deren Metaboliten im peripheren Kreislauf von Patienten während der Behandlung mit untersucht werden ICIs werden ebenfalls untersucht.