Давление отбора и эволюция, вызванная ингибиторами иммунных контрольных точек и другими иммунологическими методами лечения (SPECIAL)

Это технико-экономическое обоснование будет состоять из двух частей.

Первая часть в основном предназначена для изучения возможности проведения сверхглубокого секвенирования циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК), полученной из плазмы, у отдельных пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях, которые в настоящее время лечатся ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). Архивные опухоли пациентов будут запрошены и использованы для полноэкзомного секвенирования (WES) опухолевой ДНК. Образцы крови в один момент времени будут собираться для анализа ctDNA и анализа ДНК зародышевой линии (для изучения нормальных вариантов) с использованием секвенирования следующего поколения.

Вторая часть разработана как проспективное исследование, в котором у пациентов будут собираться образцы опухоли и крови в последовательные моменты времени для изучения клональной эволюции опухолей под давлением отбора ICI. Пациентам будет проводиться игольчатая биопсия ядра свежей опухоли под визуальным контролем не более чем в 3 временных точках:

1. до начала ИИС и
2. когда ответ заболевания на терапию подтвержден стандартными рентгенологическими критериями RECIST 1.1 и/или критериями иммунологического ответа, и
3. когда рентгенологическое прогрессирование заболевания на терапии подтверждается критериями RECIST 1.1.

Пациенты, у которых есть ответ заболевания на иммунотерапию, могут иметь до 3 биопсий свежей опухоли (все 3 временные точки), тогда как у тех, у кого нет ответа на терапию, будет только одна биопсия (1-я временная точка). Для пациентов, которым будет проводиться обязательная лечебная биопсия в рамках отдельного клинического исследования (в рамках которого они получают ИКИ) в моменты времени, отличные от этого исследования, исследователи будут запрашивать один дополнительный основной материал опухоли для использования в исследовании в рамках SPECIAL, если это возможно. и безопасно, по оценке штатного рентгенолога. Образцы крови для анализа цДНК будут собираться в начале лечения и каждые 6–12 недель после этого, что идеально совпадает с рентгенологической оценкой опухоли, когда это возможно, до тех пор, пока рентгенологически не будет подтверждено прогрессирование заболевания с использованием критериев RECIST 1.1. Нормальная геномная ДНК, полученная из периферических мононуклеарных клеток (PBMC), будет извлечена из одной пробирки с цельной кровью, собранной на исходном уровне, для изучения нормальных вариантов. Образцы крови для изучения изменений в репертуаре иммунных клеток и иммунных аминокислот, пептидов, белков и их метаболитов в периферической циркуляции будут собираться исходно, через 6-12 недель после начала лечения, совпадающего с 1-й радиологической оценкой опухоли, и во время рентгенологического исследования. прогрессирование болезни. Параметры визуализации для радиомикроскопического анализа будут получены из обычных КТ пациентов. Свежие биоптаты опухолей будут использоваться для геномного профилирования для изучения спектра мутаций опухолей с помощью WES и уровня экспрессии генов. ДНК РВМС будет проанализирована WES для изучения нормальных вариантов. Профилирование мутаций ctDNA будет выполняться с использованием подходов секвенирования ДНК следующего поколения.

Геномные данные, полученные из анализа ДНК опухоли, ctDNA и PBMC, будут использоваться для изучения клональной архитектуры опухоли и изучения клональной селекции или эволюции опухоли под давлением отбора, вызванным ICI или другими иммунологическими методами лечения.

Также будут изучены изменения в сигнатурах радиомикроскопии во время лечения ингибиторами иммунных контрольных точек и их корреляция с геномными сигнатурами.

Используя образцы крови, собранные исходно, во время 1-й рентгенологической оценки опухоли и во время прогрессирования заболевания, динамические изменения репертуара иммунных клеток и иммунно-связанных аминокислот, пептидов, белков и их метаболитов в периферическом кровообращении пациентов во время лечения ИКИ также будут изучены.