Naturlig syklus/progesteron forsterket protokoll for endometrieforberedelse for frossen/tint embryooverføring

Naturlig syklus/progesteronforsterket protokoll for endometrieforberedelse for frossen/tint embryooverføring Studietype: Beskrivende pilotstudie av en ny protokoll for endometriepreparering for frossen/tint embryooverføring Introduksjon: I prosessen med in vitro fertilisering (IVF) sykluser embryoer er ofte kryokonservert for fremtidige forsøk på unnfangelse. For at disse embryoene skal slå rot i livmoren, må livmorslimhinnen gjøres "mottakelig" for embryoimplantasjon.

Under den naturlige reproduksjonssyklusen foregår denne prosessen i to trinn. Under endometriets proliferative fase, som finner sted i løpet av de første 14 dagene av en 28-dagers syklus, produseres østradiol av den voksende follikkelen, hvorved det tynne endometriumet som er igjen etter menstruasjonssyklusen prolifererer til en bredde på mellom 7 og 14 mm i gjennomsnitt, et trifasisk utseende på ultralyd og får reseptorer for progesteron. Etter eggløsning forvandles eggstokkfollikkelen til en gulkropp som produserer progesteron. På dette stadiet forvandler eksponering for progesteron endometrium til en som er mottakelig for embryoimplantasjon. Det er et minimumsnivå av progesteron og en minimumstid for eksponering som er nødvendig for å transformere endometriet til et mottakelig mens langvarig progesteroneksponering gjør endometriet fiendtlig til implantasjon. Grensene for denne tidssonen blir referert til som vinduet for implantasjon. Lengden på dette vinduet er ukjent.

Det er to strategier for å returnere frosne/tinte embryoer til livmoren hos kvinner med regelmessige menstruasjonssykluser.

1. Den naturlige syklusen: I vårt anlegg frysekonserveres embryoer 48-72 timer etter befruktning. I den naturlige syklusprotokollen blir kvinner overvåket for østradiol, progesteron og LH-nivåer i blodet og endometrietykkelse og follikkelutvikling. De tinte embryoene overføres til livmoren 48-72 timer etter antatt eggløsning og økning av progesteron
2. Hormonerstatningsprotokoll: Pasienten gis beta-østradiol 2mg tre ganger daglig (Estrofem - Novo Nordisk) fra første dag i menstruasjonssyklusen. Dette forhindrer på den ene siden urfolksfollikkelutvikling, men er tilstrekkelig til å forberede endometriet. Når endometriet er minst 7 mm tykt vaginale stikkpiller av progesteron administreres 100 mg tid (Endometrin - Lapidot) i 48 timer, hvoretter embryoene overføres. Hvis endometriet ikke når 7 mm, tilsettes ytterligere østrogen. Siden det ikke er corpus luteum i denne protokollen, må østradiol- og progesterontilskudd gis inntil morkaken produserer disse hormonene i tilstrekkelige mengder. Vi opprettholder hormonstøtte frem til 11,6 ukers svangerskap i sykluser der graviditet oppnås.

Fordelen med den naturlige syklusen er at det ikke er nødvendig å ta hormoner. Likevel bør det bemerkes at selv om progesterontilskudd ikke er nødvendig for den naturlige syklusprotokollen, legger mange IVF-enheter til progesteronstøtte etter embryooverføring. En fersk studie viste at tilsetning av progesteron til den naturlige syklusen økte antall levendefødte (Bjuresten et al. 2011). Pasientene ble overvåket fra dag 10 til 14 for follikulær utvikling, hvoretter daglige hjemmeurinsett ble gitt for å oppdage LH-stigningen. Tre dager etter påvisning av LH-stigningen ble tinte embryoer overført og pasienter i studiegruppen begynte å ta vaginalt progesteron.

Ulempene med den naturlige syklusen er at IVF-enheten må være forberedt på å utføre en embryooverføring hver dag i uken, inkludert dager enheten er stengt, i henhold til eggløsningsdagen. Utsettelse av embryooverføring til enhetens arbeidsplan kan føre til at embryooverføringen finner sted utenfor endometriets implantasjonsvindu.

I hormonerstatningsprotokollen bestemmer legen dagen pasienten begynner med progesterontilskudd, og derfor kan dagen for embryooverføring planlegges i henhold til enhetens arbeidsbelastning. Dessuten er det ikke behov for blodprøver under pasientovervåking. Ultralydovervåking kan vanligvis begrenses til to eller tre besøk. Hormonerstatningsprotokollen er den valgte protokollen i vår enhet.

Begrunnelse:

Eggløsning er ikke avgjørende for embryoimplantasjon i livmorslimhinnen, som vist i hormonerstatningsprotokollen. I den foreslåtte protokollen stimulerer den utviklende follikkelen endometrievekst og progesteron påbegynnes når endometrieveksten når minst 7 mm og den dominerende follikkelen er etablert, uavhengig av når eggløsning finner sted. Embryooverføring utføres 48 timer etter oppstart av progesteron. Ved å dissosiere protokollen fra dagen for eggløsning oppnås større spillerom i valg av dag for embryooverføring.

Mål:

Dette er en pilotstudie av en ny protokoll for klargjøring av endometrium for frossen/tint embryooverføring, der østrogen ikke administreres under den proliferative fasen og progesteron administreres gjennom vaginale stikkpiller kun i henhold til endometrietykkelsen, uten hensyn til eggløsningsdagen. Det primære resultatet er den biokjemiske graviditetsraten. Sekundære utfall inkluderer den kliniske graviditetsraten og pågående graviditetsrate.

Intervensjon: Vi foreslår en protokoll for endometrieforberedelse for frossen/tint embryooverføring som kombinerer fordelene med begge protokollene. Pasienter får ikke østradiol, og derfor undertrykkes ikke eggstokkfollikkelproduksjonen. Progesterontilskudd starter når endometrium er minst 7 mm, en follikkel er påvist på TVS, og eggløsning har ennå ikke funnet sted. Dagen for ET er planlagt i henhold til enhetens arbeidsdager og progesteronstikkpiller påbegynnes 48 timer før den planlagte embryooverføringen. For å sikre synkronisering mellom endometriet og embryoene, vil embryooverføring av 48 timers embryoer bli overført 48 timer etter progesteronbehandling. Dette er ikke forskjellig fra vår nåværende praksis.

I likhet med den naturlige syklusprotokollen lar vi eggløsning finne sted, men vi er ikke avhengig av eggløsningsdagen for å diktere dagen for embryooverføring, så lenge vi begynner med progesterontilskudd før eller samtidig med den naturlige økningen av progesteron som følger med eggløsning. Progesterontilskuddsdosen er identisk med standardprotokollen, slik at selv om eggløsningen undertrykkes, er lutealstøtten tilstrekkelig.

I denne protokollen er det ikke behov for daglige blod- og ultralydstudier. For de fleste pasienter vil trolig ett besøk rundt dag 10-13 være tilstrekkelig for å planlegge embryooverføringen. Progesterontilskudd kan være mindre intensivt og østrogentilskudd unødvendig.

Rekruttering:

Rekruttering til studien vil bli gjort av etterforskerne som alle er senior ob/gyn-spesialister ved IVF-enheten. Pasienter som skal rekrutteres er de kvinnene som har kryokonserverte embryoer i vår enhet og som ber om en frossen tint embryoerstatningssyklus. Ingen rekruttering utenfor enheten vil finne sted, ingen overføring av frosne embryoer fra andre enheter vil bli inkludert og derfor er ingen annonsering nødvendig.

Inklusjonskriterier:

1. Kvinner yngre enn 39 på tidspunktet for kryokonservering
2. Regelmessige menstruasjonssykluser på minst 26 dager og høyst 32 dager.
3. Kvinner med ikke mer enn 3 mislykkede tidligere embryooverføringer
4. Pasienter med embryoer kryokonservert 48 timer etter oppsamling av egg Eksklusjons- og uttakskriterier

1. Kvinner med kjente uterine misdannelser eller signifikante myomer 2. Kvinner med forhøyet progesteron på minst 1,5 ng/ml i mer enn 72 timer før embryooverføring kan utføres 3. Kvinner mistenkt for å ha endometriepatologi basert på tidligere behandlingssykluser dvs. "tynt endometrium", polypper, adhesjoner 4. Kvinner hvis embryoer ikke overlevde tineprosessen, dvs. ingen embryoer tilgjengelig for overføring etter tining 5. Kvinner uten follikkelutvikling

Protokoll:

En blodprøve for østradiol, progesteron og LH vil bli tatt på dag 10 - 14 av en 28 dagers syklus samt en TVS-studie av endometrietykkelse og eggstokkfollikler. Dagen for det første besøket kan justeres i henhold til lengden på syklusen.

Basert på disse testene vil legen avgjøre om det er aktiv follikkeldannelse før eggløsning. Bevis på aktiv follikkeldannelse inkluderer en klar follikkel på minst 12 mm og østradiol på minst 80 pg/ml. Hvis endometriet er minst 7 mm, vil ET planlegges. Hvis endometriet er mindre enn 7 mm vil pasienten bli invitert til et nytt besøk 1-3 dager senere.

Skulle det være tegn på at eggløsning allerede har funnet sted, for eksempel et progesteronnivå over 1,5 ng/ml og sonografiske tegn på gulkropp, vil syklusen bli kansellert.

Hvis det ikke er tegn på follikulær aktivitet ved første besøk etter menstruasjon; dvs. østradiol under 80 pg/ml og ingen follikkel påvist på ultralyd, vil pasienten trekkes fra studien.

Progesteron stikkpiller (Endometrin), 100 mg 3 ganger daglig vil starte 48 timer før planlagt embryooverføring frem til dagen for graviditetstesten 14 dager senere. Alle embryooverføringer vil skje under veiledning av abdominal ultralyd. På tidspunktet for embryoet vil vi registrere størrelsen på den ledende follikkelen og om den har attributter til en corpus luteum.

Når graviditeten er bekreftet, vil progesteronstøtten fortsette til 11,6 uker tre ganger om dagen. Blodprøver og sonografiske studier vil bli utført etter behov frem til embryooverføring. HCG, progesteron og østradiol vil bli målt 14 dager etter embryooverføring og 16-17 dager etter dersom en graviditet oppdages. En ultralyd vil bli utført etter 5-6 uker for å bekrefte tilstedeværelsen av en svangerskapssekk og etter 6-7 uker for å bekrefte et hjerteslag. Data vil bli samlet inn til svangerskapet avsluttes eller fødselen.

Eksempelstørrelse:

Den biokjemiske graviditetsraten for FET i vår enhet for pasienter i denne aldersgruppen er 24 %.

En prøvestørrelse på 40 pasienter vil gi 13 % nøyaktighet for graviditetsraten. Rekrutteringen avsluttes etter at 40 pasienter har fullført protokollen frem til embryooverføringsstadiet. Opptil 75 kvinner vil bli rekruttert for å sikre at 40 pasienter fullfører protokollen. Det primære endepunktet er den biokjemiske graviditetsraten. Sekundære endepunkter inkluderer implantasjonsfrekvens og klinisk graviditetsrate. For sammenligningsformål vil en kohort av pasienter som ikke er med i studien som gjennomgår det tradisjonelle hormonerstatningspreparatet, bli analysert.

Alle pasientdata vil bli holdt konfidensielt av alle forskere. Pasientforskningsmapper vil oppbevares i et låst skap i IVF-enheten. Pasientnavn og ID-nummer vil bli erstattet med pasientkoder i databasen før innsending til statistisk analyse.