Kjøttbasert versus Pesco-vegetarisk kosthold og tykktarmskreft (MeaTIc)

Kolorektal kreft (CRC) er den nest største årsaken til kreftdød i Europa. Den geografiske variasjonen av forekomst viser hvordan miljøfaktorer, hovedsakelig kostholdsvaner, spiller en stor rolle i denne sykdommen. Overbevisende bevis tyder på at risikoen for CRC økes ved inntak av rødt kjøtt og bearbeidet kjøtt (klassifisert, når det gjelder kreftfare som henholdsvis 2A og 1, WHO) og redusert av matvarer som inneholder kostfiber. Når det gjelder andre matvaregrupper, som fisk, anses epidemiologiske studier som en reduksjon av CRC-risiko forbundet med forbruket, beviset for denne koblingen som begrenset; på samme måte, for ikke-stivelsesholdige grønnsaker og frukt, selv om det er bevis for en beskyttende effekt, anses dette som begrenset, og dermed mindre overbevisende enn for rødt og bearbeidet kjøtt.

Flere hypoteser er foreslått for å forklare den positive assosiasjonen mellom rødt, bearbeidet kjøtt og CRC: kjøttbaserte dietter inneholder mutagener-kreftfremkallende stoffer dannet under matlaging, men også lipidperoksidasjon og N-nitroso-forbindelser hvis dannelse katalyseres av hem i tykktarmen. Følgelig viste nyere eksperimentelle og epidemiologiske studier på E3N-kohorten og på den randomiserte placebokontrollerte studien SUVIMAX utført av vår gruppe, den sentrale rollen til hemjern i den positive assosiasjonen mellom kjøtt og CRC. I følge disse studiene er denne effekten i stor grad forklart av evnen til hemjern til å katalysere peroksidasjon og indusere høy luminal flerumettede fettsyrer (PUFAs) peroksidasjon, og danner cytotoksiske og genotoksiske alkenaler som igjen vil indusere positiv seleksjon av precancerøse celler mutert for Apc, nøkkelgenet i CRC. På dette grunnlaget ble det også demonstrert at antioksidanter, spesielt tokoferol, modulerer risikoen for kreft forbundet med rødt kjøtt hos forsøksdyr og mennesker ved å kontrollere hemjern-indusert peroksidasjon. Nyere data fra etterforskerne viste at mikrobiota er involvert i hemindusert peroksidasjon, og det har blitt rapportert at tarmmikrobiotaen er nødvendig for hemindusert epitelhyperproliferasjon og hyperplasi på grunn av evnen til å redusere slimbarrierefunksjonen. Til tross for disse rapportene, er rollen til tarmmikrobiom i å bestemme kreftrisiko forbundet med rødt og bearbeidet kjøtt ikke klart.

Mikrobiell fermentering av plantebasert mat, assosiert med lav CRC-risiko øker intestinale Short Chain Fatty Acids (SCFA), blant annet butyrat, utstyrt med antineoplastisk aktivitet gjennom sin hemming av histon-deacetylase og fremme av apoptose og mikrobielt aktiverte fytokjemikalier, som polyfenoler. med antiinflammatoriske og antioksidantaktiviteter. Følgelig er det også kjent at prosessen med å fermentere fibre til SCFA trenger tarmbakterier fordi bakteriefrie mus produserer nesten ingen SCFA. Disse dataene indikerer klart at i det minste en del av effekten av dietten på tykktarmskreft er mediert av tarmmikrobiomet. Følgelig er det velkjent at dietten former sammensetningen av tarmmikrobiom, som beskrevet i en studie av mennesker på landsbygda og nye bevis impliserer en involvering av tarmmikrobiota i CRC. Mikroorganismer og deres metabolitter har blitt foreslått å fremme karsinogenese ved flere mekanismer, inkludert induksjon av inflammatoriske signalveier, genetiske mutasjoner og epigenetisk dysregulering. Nylig har en gjennomgang utført på 31 studier (menneske- og dyremodeller) vist at visse bakteriegrupper øker (f. Fusobacterium spp, Alistipes, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. og Methanobacteriales), mens andre (f.eks. Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium spp) er konsekvent redusert i CRC, med påfølgende økning av potensielt kreftfremkallende metabolitter (nitrogenforbindelser, gallesyrer) og reduksjon av SCFA (f. butyrat). Imidlertid er det fortsatt ikke klart om dysbiose (ubalansert mikrobiota) er årsaken eller konsekvensen av CRC. Tumorgenese kan faktisk produsere betennelse, sårdannelse og nekrose i slimhinnen, ved å endre mikromiljøet og vekstforholdene for ulike mikroorganismer, og dermed er det vanskelig å forstå hva som kommer først. Og videre, hvordan er diettrisiko mediert av interaksjonen med tarmmikrobiomet? Hvordan kan moduleringen av mikrobiomet fremme eller forhindre utviklingen av et mikromiljø som inneholder pro-inflammatoriske og kreftfremkallende metabolitter som favoriserer den neoplastiske initieringsprosessen? Kohortstudier med forsøkspersoner som spiser ulike typer dietter (dvs. altetende, vegetarianere, veganere) antyder at kostholdet endrer tarmmikrobiomet så vel som de cytotoksiske og genotoksiske aktivitetene til innholdet i luminal kolon. I en studie på ti frivillige som i 5 dager fulgte et strengt vegetarisk kosthold og deretter gikk over til et strengt kjøttetende kosthold, ble det påvist at tarmbakteriene reagerer veldig raskt (24-48 timer). Spesielt hersket bakteriearter som var i stand til å fordøye komplekse karbohydrater under den vegetariske diettperioden, mens under den animalske proteinbaserte dietten ble spesifikke bakteriearter valgt, slik som Bilophila wadsworthia, som er i stand til å metabolisere proteiner og produsere giftige forbindelser som sekundære gallesyrer ( BA, promotere of carcinogenese) og med stort pro-inflammatorisk potensial. Å fôre et fiberrikt kosthold i afrikansk stil til afroamerikanere med høy risiko for tykktarmskreft og, omvendt, å gi en vestlig kosthold med mye fett og lite fiber til landlige afrikanere med lav risiko for kreft, forårsaker variasjon i mikrobiom og i parametere assosiert med CRC-risiko. Foreløpige data fra mennesker viser også at når et dyrebasert kosthold rikt på fett og enkle sukkerarter introduseres i et tradisjonelt afrikansk kosthold, sammensatt av korn, belgfrukter og grønnsaker, endres tarmmikrobiomet, noe som fører til progressivt tap av biokjemiske funksjoner assosiert med SCFA. produksjon, noe som faktisk antyder at avføringsmikrobiom kan fungere som bestemmende for tykktarmskreftrisiko relatert til kostholdet. Når det gjelder hemjern, viste etterforskerne nylig at etter en kortvarig eksponering (14 dager), ble tarmmikrobiotaen til heme-matede rotter beriket med Enterobacteriaceae og B. fragilis, mens Roseburia spp. og Lactobacillus spp. var underrepresentert. Spesielt er ekspansjon av Enterobacteriaceae også funnet hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) med høy risiko for CRC og kan indusere betennelse i vertens tarmepitel. Dessuten har B. fragilis vært assosiert med betennelsesindusert tykktarmskreft. Det er også vist at laktobaciller kan hemme jernindusert lipoperoksidasjon. Bemerkelsesverdig nok har tarmmikrobiotamodulasjonene observert etter hemjerninntak likheter med det som ble observert ved sammenligning av kolorektal kreftpasienter og friske frivillige. Imidlertid, selv om assosiasjonen mellom tarmmikrobiota og CRC er konseptuelt interessant, hjelper ikke disse resultatene til å forklare mekanismen bak moduleringene av tarmmikrobiotaen av kostholdet og den påfølgende innvirkningen på CRC-risikoen. I tillegg, mens mange studier har blitt utført for bakterier, har sopp blitt praktisk talt uutforsket av metagenomiske studier, men de fremstår som nøkkelaktører involvert i autoimmune eller inflammatoriske lidelser, som nylig demonstrert. Deres relative underrepresentasjon i antall sammenlignet med bakterier, resulterer i deres undervurdering, siden sopp-DNA ofte ikke kan renses ved bruk av standardmetoder. Foreløpige resultater avslørte en høyere frekvens av S. cerevisiae i IBD, en gruppe patologier assosiert med økt risiko for CRC.