Dieta oparta na mięsie a dieta wegetariańska a rak jelita grubego (MeaTIc)

Rak jelita grubego (CRC) jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w Europie. Geograficzne zróżnicowanie zachorowań pokazuje, jak dużą rolę w tej chorobie odgrywają czynniki środowiskowe, głównie nawyki żywieniowe. Przekonujące dowody sugerują, że ryzyko CRC zwiększa spożycie czerwonego mięsa i przetworzonego mięsa (sklasyfikowane pod względem zagrożenia nowotworowego odpowiednio jako 2A i 1 według WHO), a zmniejsza żywność zawierająca błonnik pokarmowy. Jeśli chodzi o inne grupy żywności, takie jak ryby, chociaż badania epidemiologiczne sugerują zmniejszenie ryzyka CRC związanego z ich spożywaniem, dowody na to powiązanie uważa się za ograniczone; podobnie w przypadku warzyw i owoców nieskrobiowych, chociaż istnieją sugestywne dowody na działanie ochronne, uważa się je za ograniczone, a przez to mniej przekonujące niż w przypadku czerwonego i przetworzonego mięsa.

Zaproponowano kilka hipotez wyjaśniających pozytywny związek między czerwonym, przetworzonym mięsem a CRC: diety oparte na mięsie zawierają mutageny-rakotwórcze powstające podczas gotowania, ale także peroksydację lipidów i związki N-nitrozo, których tworzenie jest katalizowane przez hem w okrężnicy. W związku z tym ostatnie badania eksperymentalne i epidemiologiczne na kohorcie E3N oraz w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo SUVIMAX przeprowadzonym przez naszą grupę wykazały centralną rolę żelaza hemowego w pozytywnym związku między mięsem a CRC. Według tych badań efekt ten jest w dużej mierze wyjaśniony zdolnością żelaza hemowego do katalizowania peroksydacji i indukowania peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) o wysokim świetle, tworząc cytotoksyczne i genotoksyczne alkenale, które z kolei indukują pozytywną selekcję komórek przedrakowych zmutowanych pod kątem Apc, kluczowy gen w CRC. Na tej podstawie wykazano również, że przeciwutleniacze, w szczególności tokoferol, modulują ryzyko raka związanego z czerwonym mięsem u zwierząt doświadczalnych i ludzi poprzez kontrolowanie peroksydacji indukowanej żelazem hemowym. Ostatnie dane badaczy wykazały, że mikroflora jest zaangażowana w peroksydację indukowaną hemem i doniesiono, że mikroflora jelitowa jest wymagana do indukowanej hemem hiperproliferacji i hiperplazji nabłonka ze względu na zdolność do zmniejszania funkcji bariery śluzowej. Niezależnie od tych doniesień rola mikrobiomu jelitowego w określaniu ryzyka raka związanego z czerwonym i przetworzonym mięsem nie jest jasna.

Fermentacja mikrobiologiczna żywności pochodzenia roślinnego, związana z niskim ryzykiem CRC, zwiększa jelitowe krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), w tym maślan, obdarzony aktywnością przeciwnowotworową poprzez hamowanie deacetylazy histonowej i promowanie apoptozy oraz fitochemikalia aktywowane przez drobnoustroje, takie jak polifenole o działaniu przeciwzapalnym i przeciwutleniającym. W związku z tym wiadomo również, że proces fermentacji włókien do SCFA wymaga bakterii jelitowych, ponieważ myszy wolne od zarazków nie wytwarzają prawie żadnych SCFA. Dane te wyraźnie wskazują, że przynajmniej część wpływu diety na karcynogenezę okrężnicy odbywa się za pośrednictwem mikrobiomu jelitowego. W związku z tym dobrze wiadomo, że dieta kształtuje skład mikrobiomu jelitowego, jak opisano w badaniu populacji wiejskiej, a pojawiające się dowody wskazują na udział mikroflory jelitowej w CRC. Zaproponowano, że mikroorganizmy i ich metabolity promują karcynogenezę za pomocą kilku mechanizmów, w tym indukcji zapalnych szlaków sygnałowych, mutacji genetycznych i rozregulowania epigenetycznego. Niedawno przegląd przeprowadzony na 31 badaniach (na modelach ludzkich i zwierzęcych) wykazał, że niektóre grupy bakterii są zwiększone (np. Fusobacterium spp, Alistipes, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. i Methanobacteriales), podczas gdy inne (np. Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium spp) są konsekwentnie zmniejszane w CRC, co w konsekwencji zwiększa potencjalnie rakotwórcze metabolity (związki azotu, kwasy żółciowe) i zmniejsza SCFA (np. maślan). Jednak nadal nie jest jasne, czy dysbioza (niezrównoważona mikroflora) jest przyczyną czy konsekwencją CRC. Tumorigeneza może rzeczywiście powodować zapalenie, owrzodzenie i martwicę błony śluzowej, zmieniając mikrośrodowisko i warunki wzrostu różnych mikroorganizmów, dlatego trudno jest zrozumieć, co jest pierwsze. A ponadto, w jaki sposób interakcja z mikrobiomem jelitowym pośredniczy w ryzyku dietetycznym? W jaki sposób modulacja mikrobiomu może sprzyjać lub zapobiegać rozwojowi mikrośrodowiska zawierającego prozapalne i rakotwórcze metabolity sprzyjające procesowi inicjacji nowotworu? Badania kohortowe z udziałem osób spożywających różne rodzaje diet (tj. wszystkożerców, wegetarian, wegan) sugerują, że dieta zmienia mikrobiom jelitowy, a także działanie cytotoksyczne i genotoksyczne treści światła okrężnicy. W badaniu na dziesięciu ochotnikach stosujących przez 5 dni dietę ściśle wegetariańską, a następnie przechodzących na dietę ściśle mięsożerną wykazano, że bakterie jelitowe reagują bardzo szybko (24-48 godzin). W szczególności w okresie diety wegetariańskiej dominowały gatunki bakterii zdolne do trawienia węglowodanów złożonych, podczas gdy w diecie opartej na białkach zwierzęcych wyselekcjonowano określone gatunki bakterii, takie jak Bilophila wadsworthia, które są zdolne do metabolizowania białek i wytwarzania toksycznych związków, takich jak wtórne kwasy żółciowe ( BA, promotory kancerogenezy) oraz o dużym potencjale prozapalnym. Podawanie bogatej w błonnik i niskotłuszczowej diety w stylu afrykańskim Afroamerykanom z wysokim ryzykiem raka okrężnicy i odwrotnie, podawanie wysokotłuszczowej, niskobłonnikowej diety w stylu zachodnim Afrykanom z obszarów wiejskich o niskim ryzyku zachorowania na raka, powoduje zróżnicowanie mikrobiomu i parametrów związanych z ryzykiem CRC. Wstępne dane dotyczące ludzi pokazują również, że kiedy dieta pochodzenia zwierzęcego bogata w tłuszcze i cukry proste zostaje wprowadzona do tradycyjnej afrykańskiej diety, składającej się ze zbóż, roślin strączkowych i warzyw, zmienia się mikrobiom jelitowy, prowadząc do stopniowej utraty funkcji biochemicznych związanych z SCFA produkcji, co rzeczywiście sugeruje, że mikrobiom kałowy może działać jako wyznacznik ryzyka raka okrężnicy związanego z dietą. Jeśli chodzi o żelazo hemowe, badacze niedawno wykazali, że po krótkotrwałej ekspozycji (14 dni) mikroflora jelitowa szczurów karmionych hemem została wzbogacona o Enterobacteriaceae i B. fragilis, podczas gdy Roseburia spp. i Lactobacillus spp. były niedoreprezentowane. Warto zauważyć, że ekspansja Enterobacteriaceae występuje również u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) z wysokim ryzykiem CRC i może indukować stan zapalny w nabłonku jelita gospodarza. Co więcej, B. fragilis powiązano z rakiem okrężnicy wywołanym stanem zapalnym. Wykazano również, że Lactobacilli mogą hamować lipoperoksydację wywołaną żelazem. Co ciekawe, modulacje mikroflory jelitowej obserwowane po spożyciu żelaza hemowego wykazują podobieństwa z obserwowanymi w porównaniu z pacjentami z rakiem jelita grubego i zdrowymi ochotnikami. Jednakże, chociaż związek między mikroflorą jelitową a CRC jest koncepcyjnie interesujący, wyniki te nie pomagają wyjaśnić mechanizmu stojącego za modulacją mikroflory jelitowej przez dietę i wynikający z tego wpływ na ryzyko CRC. Ponadto, chociaż przeprowadzono wiele badań na bakteriach, grzyby były praktycznie niezbadane w badaniach metagenomicznych, ale jak niedawno wykazano, pojawiają się jako kluczowi gracze zaangażowani w choroby autoimmunologiczne lub zapalne. Ich względna niedostateczna reprezentacja liczebna w porównaniu z bakteriami skutkuje ich niedoszacowaniem, ponieważ DNA grzybów często nie może zostać oczyszczony przy użyciu standardowych metod. Wstępne wyniki wykazały wyższą częstość S. cerevisiae w IBD, grupie patologii związanych ze zwiększonym ryzykiem CRC.