Dieta a base di carne contro dieta pesco-vegetariana e cancro del colon-retto (MeaTIc)

Il cancro del colon-retto (CRC) è la seconda causa di morte per cancro in Europa. La variazione geografica dell'incidenza dimostra come i fattori ambientali, soprattutto le abitudini alimentari, svolgano un ruolo importante in questa malattia. Prove convincenti suggeriscono che il rischio di CRC è aumentato dal consumo di carne rossa e carne lavorata (classificati, per quanto riguarda il rischio di cancro, rispettivamente come 2A e 1, dall'OMS) e diminuito dagli alimenti contenenti fibre alimentari. Per quanto riguarda altri gruppi di alimenti, come il pesce, sebbene gli studi epidemiologici suggeriscano una riduzione del rischio di CRC associato al suo consumo, l'evidenza di questo collegamento è considerata limitata; analogamente, per frutta e verdura non amidacee, sebbene esistano prove suggestive di un effetto protettivo, questo è considerato limitato, e quindi meno convincente di quello per le carni rosse e lavorate.

Diverse ipotesi sono proposte per spiegare l'associazione positiva tra carne rossa, lavorata e CRC: le diete a base di carne contengono agenti mutageni-cancerogeni formati durante la cottura, ma anche perossidazione lipidica e composti N-nitroso la cui formazione è catalizzata dall'eme nel colon. Di conseguenza, recenti studi sperimentali ed epidemiologici sulla coorte E3N e sullo studio randomizzato controllato con placebo SUVIMAX condotto dal nostro gruppo, hanno dimostrato il ruolo centrale del ferro eme nell'associazione positiva tra carne e CRC. Secondo questi studi, questo effetto è ampiamente spiegato dalla capacità del ferro eme di catalizzare la perossidazione e indurre la perossidazione degli acidi grassi polinsaturi (PUFA) ad alto lume, formando alchenali citotossici e genotossici che a loro volta indurranno una selezione positiva di cellule precancerose mutate per Apc, il gene chiave nel CRC. Su questa base è stato anche dimostrato che gli antiossidanti, in particolare il tocoferolo, modulano il rischio di cancro associato alla carne rossa negli animali da esperimento e nell'uomo controllando la perossidazione indotta dal ferro eme. Dati recenti dei ricercatori hanno dimostrato che il microbiota è coinvolto nella perossidazione indotta dall'eme ed è stato riportato che il microbiota intestinale è necessario per l'iperproliferazione e l'iperplasia epiteliale indotte dall'eme a causa della capacità di ridurre la funzione di barriera del muco. Nonostante questi rapporti, il ruolo del microbioma intestinale nel determinare il rischio di cancro associato alla carne rossa e trasformata non è chiaro.

La fermentazione microbica di alimenti di origine vegetale, associata a un basso rischio di CRC, aumenta gli acidi grassi a catena corta (SCFA) intestinali, tra cui il butirrato, dotato di attività antineoplastica attraverso la sua inibizione dell'istone deacetilasi e la promozione dell'apoptosi e fitochimici microbici attivati, come i polifenoli con attività antinfiammatoria e antiossidante. Di conseguenza, è anche noto che il processo di fermentazione delle fibre in SCFA necessita di batteri intestinali perché i topi privi di germi non producono quasi SCFA. Questi dati indicano chiaramente che almeno una parte dell'effetto della dieta sulla cancerogenesi del colon è mediata dal microbioma intestinale. Di conseguenza, è ben noto che la dieta modella la composizione del microbioma intestinale, come descritto in uno studio sulla popolazione rurale umana e prove emergenti implicano un coinvolgimento del microbiota intestinale nel CRC. È stato proposto che i microrganismi e i loro metaboliti promuovano la cancerogenesi mediante diversi meccanismi, tra cui l'induzione di vie di segnalazione infiammatoria, mutazioni genetiche e disregolazione epigenetica. Recentemente, una revisione condotta su 31 studi (su modelli umani e animali) ha dimostrato che alcuni gruppi batterici sono aumentati (es. Fusobacterium spp, Alistipes, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. e Methanobacteriales), mentre altri (es. Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium spp) sono costantemente diminuiti nel CRC, con conseguente aumento di metaboliti potenzialmente cancerogeni (composti azotati, acidi biliari) e diminuzione di SCFA (es. butirrato). Tuttavia, non è ancora chiaro se la disbiosi (microbiota squilibrato) sia la causa o la conseguenza del CRC. La tumorigenesi può infatti produrre infiammazione, ulcerazione e necrosi della mucosa, modificando il microambiente e le condizioni di crescita di diversi microrganismi, quindi è difficile capire cosa venga prima. E inoltre, in che modo il rischio dietetico è mediato dall'interazione con il microbioma intestinale? In che modo la modulazione del microbioma può favorire o impedire lo sviluppo di un microambiente contenente metaboliti pro-infiammatori e cancerogeni che favoriscono il processo di inizio neoplastico? Studi di coorte con soggetti che consumano vari tipi di diete (cioè onnivori, vegetariani, vegani) suggeriscono che la dieta altera il microbioma intestinale così come le attività citotossiche e genotossiche del contenuto del colon luminale. In uno studio su dieci volontari che seguono per 5 giorni una dieta rigorosamente vegetariana e poi passano a una dieta rigorosamente carnivora, è stato dimostrato che i batteri intestinali reagiscono molto velocemente (24-48 ore). In particolare durante il periodo della dieta vegetariana hanno prevalso specie batteriche in grado di digerire carboidrati complessi mentre durante la dieta a base di proteine ​​animali sono state selezionate specifiche specie batteriche, come Bilophila wadsworthia, in grado di metabolizzare le proteine ​​e produrre composti tossici come gli acidi biliari secondari ( BA, promotori della carcinogenesi) e con grande potenziale pro-infiammatorio. Nutrire una dieta africana ricca di fibre e povera di grassi per gli afroamericani ad alto rischio di cancro al colon e, viceversa, nutrire una dieta occidentale ricca di grassi e povera di fibre per gli africani rurali a basso rischio di cancro, provoca variazioni nella microbioma e nei parametri associati al rischio di CRC. Dati preliminari sull'uomo dimostrano anche che quando una dieta a base animale ricca di grassi e zuccheri semplici viene introdotta in una dieta tradizionale africana, composta da cereali, legumi e verdure, il microbioma intestinale si sposta, portando alla progressiva perdita delle funzioni biochimiche associate agli SCFA produzione, suggerendo infatti che il microbioma fecale può agire come determinante del rischio di cancro al colon legato alla dieta. Per quanto riguarda il ferro eme, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che dopo un'esposizione a breve termine (14 giorni), il microbiota intestinale dei ratti alimentati con eme si è arricchito di Enterobacteriaceae e B. fragilis mentre Roseburia spp. e Lactobacillus spp. erano sottorappresentati. In particolare, l'espansione di Enterobacteriaceae si trova anche nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) ad alto rischio di CRC e può indurre infiammazione nell'epitelio intestinale ospite. Inoltre, B. fragilis è stato associato al cancro del colon indotto da infiammazione. È stato anche dimostrato che i lattobacilli possono inibire la lipoperossidazione indotta dal ferro. Sorprendentemente, le modulazioni del microbiota intestinale osservate dopo l'assunzione di ferro eme presentano somiglianze con quelle osservate confrontando pazienti con cancro del colon-retto e volontari sani. Tuttavia, sebbene l'associazione tra microbiota intestinale e CRC sia concettualmente interessante, questi risultati non aiutano a spiegare il meccanismo alla base delle modulazioni del microbiota intestinale da parte della dieta e il conseguente impatto sul rischio di CRC. Inoltre, mentre molti studi sono stati condotti per i batteri, i funghi sono stati praticamente inesplorati dagli studi metagenomici, eppure stanno emergendo come attori chiave coinvolti nei disturbi autoimmuni o infiammatori, come recentemente dimostrato. La loro relativa sottorappresentazione in numero rispetto ai batteri, si traduce nella loro sottostima, poiché il DNA fungino spesso non può essere purificato utilizzando approcci standard. I risultati preliminari hanno rivelato una maggiore frequenza di S. cerevisiae nell'IBD, un gruppo di patologie associate ad un aumentato rischio di CRC.