Fleischbasierte versus Pesco-vegetarische Ernährung und Darmkrebs (MeaTIc)

Darmkrebs (CRC) ist die zweithäufigste Krebstodesursache in Europa. Die geografische Variation der Inzidenz zeigt, wie Umweltfaktoren, hauptsächlich Ernährungsgewohnheiten, eine große Rolle bei dieser Krankheit spielen. Überzeugende Beweise deuten darauf hin, dass das CRC-Risiko durch den Verzehr von rotem Fleisch und verarbeitetem Fleisch (in Bezug auf das Krebsrisiko als 2A bzw. 1 eingestuft, WHO) erhöht und durch Lebensmittel, die Ballaststoffe enthalten, verringert wird. In Bezug auf andere Lebensmittelgruppen, wie Fisch, wird die Evidenz für diesen Zusammenhang als begrenzt angesehen, obwohl epidemiologische Studien auf eine Verringerung des CRC-Risikos im Zusammenhang mit seinem Verzehr hindeuten; ähnlich wird bei nicht stärkehaltigem Gemüse und Obst, obwohl es Hinweise auf eine schützende Wirkung gibt, diese als begrenzt und daher als weniger überzeugend angesehen als bei rotem und verarbeitetem Fleisch.

Mehrere Hypothesen werden vorgeschlagen, um die positive Assoziation zwischen rotem, verarbeitetem Fleisch und CRC zu erklären: Ernährung auf Fleischbasis enthält Mutagene-Karzinogene, die während des Kochens gebildet werden, aber auch Lipidperoxidation und N-Nitroso-Verbindungen, deren Bildung durch Häm im Dickdarm katalysiert wird. Dementsprechend zeigten neuere experimentelle und epidemiologische Studien an der E3N-Kohorte und an der randomisierten placebokontrollierten Studie SUVIMAX, die von unserer Gruppe durchgeführt wurden, die zentrale Rolle von Häm-Eisen in der positiven Assoziation zwischen Fleisch und CRC. Gemäß diesen Studien wird dieser Effekt weitgehend durch die Fähigkeit von Häm-Eisen erklärt, die Peroxidation zu katalysieren und eine Peroxidation von hochluminalen mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) zu induzieren, wodurch zytotoxische und genotoxische Alkenale gebildet werden, die wiederum eine positive Selektion von präkanzerösen Zellen induzieren, die für Apc mutiert sind. das Schlüsselgen bei CRC. Auf dieser Grundlage wurde auch gezeigt, dass Antioxidantien, insbesondere Tocopherol, das mit rotem Fleisch verbundene Krebsrisiko bei Versuchstieren und Menschen modulieren, indem sie die Häm-Eisen-induzierte Peroxidation kontrollieren. Jüngste Daten der Forscher zeigten, dass die Mikrobiota an der Häm-induzierten Peroxidation beteiligt ist, und es wurde berichtet, dass die Darmmikrobiota für die Häm-induzierte epitheliale Hyperproliferation und Hyperplasie erforderlich ist, da sie die Schleimbarrierefunktion reduzieren kann. Ungeachtet dieser Berichte ist die Rolle des Darmmikrobioms bei der Bestimmung des Krebsrisikos im Zusammenhang mit rotem und verarbeitetem Fleisch nicht klar.

Die mikrobielle Fermentation pflanzlicher Lebensmittel, die mit einem niedrigen CRC-Risiko verbunden ist, erhöht kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) im Darm, darunter Butyrat, das durch seine Hemmung der Histon-Deacetylase und Förderung der Apoptose mit antineoplastischer Aktivität ausgestattet ist, sowie mikrobiell aktivierte Phytochemikalien wie Polyphenole mit entzündungshemmender und antioxidativer Wirkung. Dementsprechend ist auch bekannt, dass der Prozess der Fermentation von Fasern zu SCFAs Darmbakterien benötigt, da keimfreie Mäuse fast keine SCFAs produzieren. Diese Daten zeigen deutlich, dass zumindest ein Teil der Wirkung der Ernährung auf die Darmkrebsentstehung durch das Darmmikrobiom vermittelt wird. Dementsprechend ist bekannt, dass die Ernährung die Zusammensetzung des Darmmikrobioms beeinflusst, wie in einer Studie mit Menschen in ländlichen Gebieten beschrieben wurde, und neue Erkenntnisse implizieren eine Beteiligung der Darmmikrobiota an CRC. Es wurde vorgeschlagen, dass Mikroorganismen und ihre Metaboliten die Karzinogenese durch mehrere Mechanismen fördern, darunter die Induktion von Entzündungssignalwegen, genetische Mutationen und epigenetische Dysregulation. Kürzlich hat eine Überprüfung von 31 Studien (Mensch- und Tiermodelle) gezeigt, dass bestimmte Bakteriengruppen (z. Fusobacterium spp., Alistipes, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. und Methanobacteriales), während andere (z. Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium spp) sind bei CRC durchgängig vermindert, mit daraus resultierender Zunahme potenziell karzinogener Metaboliten (Stickstoffverbindungen, Gallensäuren) und Abnahme von SCFAs (z. Butyrat). Es ist jedoch immer noch nicht klar, ob Dysbiose (unausgeglichene Mikrobiota) die Ursache oder Folge von CRC ist. Die Tumorentstehung kann in der Tat Entzündungen, Ulzerationen und Nekrosen der Schleimhaut hervorrufen, indem die Mikroumgebung und die Wachstumsbedingungen für verschiedene Mikroorganismen verändert werden, daher ist es schwierig zu verstehen, was zuerst eintritt. Und darüber hinaus, wie wird das Ernährungsrisiko durch die Interaktion mit dem Darmmikrobiom vermittelt? Wie kann die Modulation des Mikrobioms die Entwicklung einer Mikroumgebung fördern oder verhindern, die entzündungsfördernde und krebserregende Metaboliten enthält, die den neoplastischen Initiationsprozess begünstigen? Kohortenstudien mit Probanden, die sich unterschiedlich ernähren (z. B. Allesfresser, Vegetarier, Veganer), deuten darauf hin, dass die Ernährung das Darmmikrobiom sowie die zytotoxischen und genotoxischen Aktivitäten des luminalen Dickdarminhalts verändert. In einer Studie an zehn Freiwilligen, die sich 5 Tage lang streng vegetarisch ernährten und dann auf eine streng fleischfressende Ernährung umstellten, wurde gezeigt, dass die Darmbakterien sehr schnell reagieren (24-48 Stunden). Insbesondere Bakterienarten, die komplexe Kohlenhydrate verdauen können, waren während der vegetarischen Ernährung vorherrschend, während während der auf tierischen Proteinen basierenden Ernährung spezifische Bakterienarten ausgewählt wurden, wie Bilophila wadsworthia, die in der Lage sind, Proteine ​​zu verstoffwechseln und toxische Verbindungen wie sekundäre Gallensäuren ( BA, Promotoren der Karzinogenese) und mit großem entzündungsförderndem Potential. Die Verfütterung einer ballaststoffreichen, fettarmen Ernährung nach afrikanischer Art an Afroamerikaner mit hohem Dickdarmkrebsrisiko und umgekehrt die Verfütterung einer fettreichen, faserarmen Ernährung nach westlicher Art an ländliche Afrikaner mit geringem Krebsrisiko führt zu Abweichungen Mikrobiom und in Parametern, die mit dem CRC-Risiko assoziiert sind. Vorläufige Daten beim Menschen zeigen auch, dass sich das Darmmikrobiom verschiebt, wenn eine tierische Ernährung, die reich an Fett und einfachen Zuckern ist, in eine traditionelle afrikanische Ernährung eingeführt wird, die aus Getreide, Hülsenfrüchten und Gemüse besteht, was zu einem fortschreitenden Verlust der mit SCFAs verbundenen biochemischen Funktionen führt Produktion, was in der Tat darauf hindeutet, dass das fäkale Mikrobiom als Determinante des Dickdarmkrebsrisikos im Zusammenhang mit der Ernährung wirken kann. In Bezug auf Häm-Eisen zeigten die Forscher kürzlich, dass die Darmmikrobiota von mit Häm gefütterten Ratten nach einer kurzzeitigen Exposition (14 Tage) mit Enterobacteriaceae und B. fragilis angereichert war, während Roseburia spp. und Lactobacillus spp. waren unterrepräsentiert. Bemerkenswert ist, dass die Expansion von Enterobacteriaceae auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) mit hohem CRC-Risiko gefunden wird und Entzündungen im Darmepithel des Wirts auslösen kann. Darüber hinaus wurde B. fragilis mit entzündungsinduziertem Dickdarmkrebs in Verbindung gebracht. Es wurde auch gezeigt, dass Laktobazillen die eiseninduzierte Lipoperoxidation hemmen können. Bemerkenswerterweise weisen die nach Hämeisenaufnahme beobachteten Modulationen der Darmmikrobiota Ähnlichkeiten mit denen auf, die beim Vergleich von Darmkrebspatienten und gesunden Freiwilligen beobachtet wurden. Obwohl der Zusammenhang zwischen Darmmikrobiota und CRC konzeptionell interessant ist, helfen diese Ergebnisse nicht, den Mechanismus hinter den Modulationen der Darmmikrobiota durch die Ernährung und die daraus resultierenden Auswirkungen auf das CRC-Risiko zu erklären. Während viele Studien für Bakterien durchgeführt wurden, wurden Pilze durch metagenomische Studien praktisch unerforscht, dennoch entwickeln sie sich zu Schlüsselakteuren, die an Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen beteiligt sind, wie kürzlich gezeigt wurde. Ihre zahlenmäßige Unterrepräsentation im Vergleich zu Bakterien führt zu ihrer Unterschätzung, da Pilz-DNA oft nicht mit Standardansätzen gereinigt werden kann. Vorläufige Ergebnisse zeigten eine höhere Häufigkeit von S. cerevisiae bei IBD, einer Gruppe von Pathologien, die mit einem erhöhten CRC-Risiko verbunden sind.