Köttbaserad kontra Pesco-vegetarisk kost och kolorektal cancer (MeaTIc)

Kolorektal cancer (CRC) är den näst vanligaste orsaken till cancerdöd i Europa. Den geografiska variationen av incidensen visar hur miljöfaktorer, främst kostvanor, spelar en stor roll i denna sjukdom. Övertygande bevis tyder på att risken för CRC ökar av konsumtion av rött kött och bearbetat kött (klassad, vad gäller cancerrisk som 2A respektive 1, WHO) och minskas av livsmedel som innehåller kostfibrer. När det gäller andra livsmedelsgrupper som fisk, även om epidemiologiska studier tyder på en minskning av CRC-risken i samband med dess konsumtion, anses bevisen för detta samband vara begränsade; på samma sätt, för icke-stärkelsehaltiga grönsaker och frukter, även om det finns tydande bevis på en skyddande effekt, anses detta vara begränsat och därmed mindre övertygande än för rött och bearbetat kött.

Flera hypoteser föreslås för att förklara det positiva sambandet mellan rött, bearbetat kött och CRC: köttbaserad kost innehåller mutagener-cancerframkallande ämnen som bildas under tillagning, men även lipidperoxidation och N-nitroso-föreningar vars bildning katalyseras av hem i tjocktarmen. Följaktligen visade nya experimentella och epidemiologiska studier på E3N-kohorten och på den randomiserade placebokontrollerade studien SUVIMAX utförd av vår grupp den centrala rollen för hemjärn i det positiva sambandet mellan kött och CRC. Enligt dessa studier förklaras denna effekt till stor del av hemjärnets förmåga att katalysera peroxidation och inducera hög luminal fleromättade fettsyror (PUFA) peroxidation, vilket bildar cytotoxiska och genotoxiska alkenaler som i sin tur kommer att inducera positivt urval av precancerösa celler muterade för Apc, nyckelgenen i CRC. På grundval av detta visades det också att antioxidanter, i synnerhet tokoferol, modulerar risken för cancer i samband med rött kött hos försöksdjur och människor genom att kontrollera hemjärn-inducerad peroxidation. Nya data från utredarna visade att mikrobiota är involverad i den heminducerade peroxidationen och det har rapporterats att tarmmikrobiotan krävs för heminducerad epitelial hyperproliferation och hyperplasi på grund av förmågan att minska slembarriärfunktionen. Trots dessa rapporter är tarmmikrobiomets roll för att bestämma cancerrisk förknippad med rött och bearbetat kött inte tydlig.

Mikrobiell jäsning av växtbaserade livsmedel, associerad med en låg CRC-risk, ökar intestinala kortkedjiga fettsyror (SCFA), bland annat butyrat, försett med antineoplastisk aktivitet genom sin hämning av histondeacetylas och främjande av apoptos och mikrobiellt aktiverade fytokemikalier, såsom polyfenoler med antiinflammatoriska och antioxidanta aktiviteter. Följaktligen är det också känt att processen att fermentera fibrer till SCFA kräver tarmbakterier eftersom bakteriefria möss nästan inte producerar SCFA. Dessa data indikerar tydligt att åtminstone en del av effekten av kosten på koloncarcinogenes förmedlas av tarmmikrobiomet. Följaktligen är det välkänt att kosten formar tarmens mikrobiomsammansättning, som beskrivits i en undersökning av befolkningen på landsbygden och framväxande bevis implicerar en involvering av tarmmikrobiotan i CRC. Mikroorganismer och deras metaboliter har föreslagits främja karcinogenes genom flera mekanismer, inklusive induktion av inflammatoriska signalvägar, genetiska mutationer och epigenetisk dysreglering. Nyligen har en genomgång gjord av 31 studier (människo- och djurmodeller) visat att vissa bakteriegrupper ökar (t.ex. Fusobacterium spp, Alistipes, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. och Methanobacteriales), medan andra (t.ex. Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium spp) minskar konsekvent i CRC, med åtföljande ökning av potentiellt cancerframkallande metaboliter (kväveföreningar, gallsyror) och minskning av SCFAs (t.ex. butyrat). Det är dock fortfarande inte klart om dysbios (obalanserad mikrobiota) är orsaken eller konsekvensen av CRC. Tumörbildning kan verkligen producera inflammation, sårbildning och nekros i slemhinnan, genom att förändra mikromiljön och tillväxtförhållandena för olika mikroorganismer, därför är det svårt att förstå vad som kommer först. Och dessutom, hur förmedlas kostrisker av interaktionen med tarmmikrobiomet? Hur kan moduleringen av mikrobiomet främja eller förhindra utvecklingen av en mikromiljö som innehåller pro-inflammatoriska och cancerogena metaboliter som gynnar den neoplastiska initieringsprocessen? Kohortstudier med försökspersoner som äter olika typer av dieter (d.v.s. allätare, vegetarianer, veganer) tyder på att kosten förändrar tarmmikrobiomet såväl som de cytotoxiska och genotoxiska aktiviteterna i det luminala koloninnehållet. I en studie på tio frivilliga som under 5 dagar följde en strikt vegetarisk kost och sedan övergick till en strikt köttätande diet, visades det att tarmbakterierna reagerar mycket snabbt (24-48 timmar). Framför allt rådde bakteriearter som kan smälta komplexa kolhydrater under den vegetariska kostperioden medan under den animaliska proteinbaserade dieten valdes specifika bakteriearter ut, såsom Bilophila wadsworthia, som kan metabolisera proteiner och producera giftiga föreningar som sekundära gallsyror ( BA, promotorer för karcinogenes) och med stor pro-inflammatorisk potential. Att utfodra en fiberrik kost med låg fetthalt i afrikansk stil till afroamerikaner med hög risk för tjocktarmscancer och, vice versa, att mata en diet i västerländsk stil med hög fetthalt och lågfiberhalt till landsbygdsafrikaner med låg risk för cancer, orsakar variation i mikrobiom och i parametrar associerade med CRC-risk. Preliminära data från människor visar också att när en djurbaserad kost rik på fett och enkla sockerarter införs i en traditionell afrikansk kost, som består av spannmål, baljväxter och grönsaker, förändras tarmens mikrobiomet, vilket leder till progressiv förlust av biokemiska funktioner associerade med SCFA. produktion, vilket verkligen tyder på att avföringsmikrobiom kan fungera som en avgörande faktor för risken för tjocktarmscancer relaterad till kosten. När det gäller hemjärn, visade forskarna nyligen att efter en kortvarig exponering (14 dagar) berikades tarmmikrobiotan hos hemmatade råttor med Enterobacteriaceae och B. fragilis medan Roseburia spp. och Lactobacillus spp. var underrepresenterade. Enterobacteriaceae-expansion finns också hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) med hög risk för CRC och kan inducera inflammation i värdtarmsepitelet. Dessutom har B. fragilis associerats med inflammationsinducerad tjocktarmscancer. Det har också visat sig att laktobaciller kan hämma järninducerad lipoperoxidation. Anmärkningsvärt är att de moduleringar av tarmmikrobiota som observerats efter hemjärnintag uppvisar likheter med det som observerats vid jämförelse av patienter med kolorektal cancer och friska frivilliga. Men även om sambandet mellan tarmmikrobiota och CRC är konceptuellt intressant, hjälper dessa resultat inte till att förklara mekanismen bakom moduleringarna av tarmmikrobiotan av kosten och den därav följande inverkan på CRC-risken. Dessutom, medan många studier har utförts för bakterier, har svampar praktiskt taget outforskats av metagenomiska studier, men de framträder som nyckelspelare involverade i autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, vilket nyligen demonstrerats. Deras relativa underrepresentation i antal jämfört med bakterier resulterar i att de underskattas, eftersom svamp-DNA ofta inte kan renas med standardmetoder. Preliminära resultat avslöjade en högre frekvens av S. cerevisiae vid IBD, en grupp patologier associerade med ökad risk för CRC.