Kødbaseret versus Pesco-vegetarisk kost og tyktarmskræft (MeaTIc)

Kolorektal cancer (CRC) er den næststørste årsag til kræftdød i Europa. Den geografiske variation af forekomsten viser, hvordan miljøfaktorer, primært kostvaner, spiller en stor rolle i denne sygdom. Overbevisende beviser tyder på, at risikoen for CRC øges ved indtagelse af rødt kød og forarbejdet kød (klassificeret, hvad angår kræftfare som henholdsvis 2A og 1, WHO) og mindskes af fødevarer, der indeholder kostfibre. Hvad angår andre fødevaregrupper, såsom fisk, anses evidensen for denne sammenhæng for at være begrænset, selvom epidemiologiske undersøgelser tyder på en reduktion af CRC-risiko forbundet med dets forbrug; på samme måde, for ikke-stivelsesholdige grøntsager og frugter, selv om der er tegn på en beskyttende effekt, anses dette for begrænset og dermed mindre overbevisende end for rødt og forarbejdet kød.

Adskillige hypoteser foreslås for at forklare den positive sammenhæng mellem rødt, forarbejdet kød og CRC: Kødbaserede diæter indeholder mutagener-kræftfremkaldende stoffer dannet under tilberedning, men også lipidperoxidation og N-nitroso-forbindelser, hvis dannelse katalyseres af hæm i tyktarmen. Nylige eksperimentelle og epidemiologiske undersøgelser af E3N-kohorten og på det randomiserede placebokontrollerede forsøg SUVIMAX udført af vores gruppe viste derfor hæmjernets centrale rolle i den positive sammenhæng mellem kød og CRC. Ifølge disse undersøgelser er denne effekt i høj grad forklaret af hæmjerns evne til at katalysere peroxidation og inducere høj luminal polyumættede fedtsyrer (PUFA'er) peroxidation, der danner cytotoksiske og genotoksiske alkenaler, som igen vil inducere positiv selektion af præcancerøse celler muteret til Apc, nøglegenet i CRC. På dette grundlag blev det også påvist, at antioxidanter, især tocopherol, modulerer risikoen for kræft forbundet med rødt kød hos forsøgsdyr og mennesker ved at kontrollere hæmjern-induceret peroxidation. Nylige data fra efterforskerne viste, at mikrobiota er involveret i den hæminducerede peroxidation, og det er blevet rapporteret, at tarmmikrobiotaen er nødvendig for hæminduceret epitelhyperproliferation og hyperplasi på grund af evnen til at reducere slimbarrierefunktionen. På trods af disse rapporter er tarmmikrobiomets rolle i bestemmelsen af ​​kræftrisiko forbundet med rødt og forarbejdet kød ikke klart.

Mikrobiel fermentering af plantebaserede fødevarer, forbundet med en lav CRC-risiko, øger intestinale Short Chain Fatty Acids (SCFA'er), herunder butyrat, udstyret med antineoplastisk aktivitet gennem sin hæmning af histon-deacetylase og fremme af apoptose og mikrobielt aktiverede fytokemikalier, såsom polyphenoler med antiinflammatoriske og antioxidante aktiviteter. Følgelig er det også kendt, at processen med at fermentere fibre til SCFA'er kræver tarmbakterier, fordi bakteriefri mus næsten ikke producerer SCFA'er. Disse data indikerer klart, at i det mindste en del af kostens virkning på tarmkarcinogenese medieres af tarmmikrobiomet. Derfor er det velkendt, at kosten former tarmens mikrobiomsammensætning, som beskrevet i en undersøgelse af menneskelig landbefolkning og nye beviser implicerer en involvering af tarmmikrobiotaen i CRC. Mikroorganismer og deres metabolitter er blevet foreslået at fremme carcinogenese ved adskillige mekanismer, herunder induktion af inflammatoriske signalveje, genetiske mutationer og epigenetisk dysregulering. For nylig har en gennemgang udført på 31 undersøgelser (menneske- og dyremodeller) vist, at visse bakteriegrupper er øget (f. Fusobacterium spp, Alistipes, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. og Methanobacteriales), mens andre (f.eks. Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium spp) er konsekvent formindsket i CRC med deraf følgende stigning i potentielt kræftfremkaldende metabolitter (nitrogenforbindelser, galdesyrer) og fald i SCFA'er (f.eks. butyrat). Det er dog stadig ikke klart, om dysbiose (ubalanceret mikrobiota) er årsagen eller konsekvensen af ​​CRC. Tumorgenese kan faktisk producere betændelse, sårdannelse og nekrose i slimhinden ved at ændre mikromiljøet og vækstbetingelserne for forskellige mikroorganismer, og det er derfor svært at forstå, hvad der kommer først. Og desuden, hvordan medieres kostrisiko af interaktionen med tarmmikrobiomet? Hvordan kan moduleringen af ​​mikrobiomet fremme eller forhindre udviklingen af ​​et mikromiljø indeholdende pro-inflammatoriske og kræftfremkaldende metabolitter, der favoriserer den neoplastiske initieringsproces? Kohorteundersøgelser med forsøgspersoner, der indtager forskellige typer diæter (dvs. altædende, vegetarer, veganere) tyder på, at kosten ændrer tarmmikrobiomet såvel som de cytotoksiske og genotoksiske aktiviteter i det luminale colonindhold. I en undersøgelse af ti frivillige, der i 5 dage fulgte en strengt vegetarisk diæt og derefter gik over til en strengt kødædende diæt, blev det påvist, at tarmbakterierne reagerer meget hurtigt (24-48 timer). Især bakteriearter, der var i stand til at fordøje komplekse kulhydrater, var fremherskende i den vegetariske kostperiode, mens der under den animalske proteinbaserede kost blev udvalgt specifikke bakteriearter, såsom Bilophila wadsworthia, som er i stand til at metabolisere proteiner og producere giftige forbindelser som sekundære galdesyrer ( BA, promotorer af carcinogenese) og med stort pro-inflammatorisk potentiale. At fodre en fiberrig kost med lavt fedtindhold i afrikansk stil til afroamerikanere med høj risiko for tyktarmskræft og omvendt fodring af en fedtfattig kost med lavt fiberindhold til afrikanere i landdistrikterne med lav risiko for kræft, forårsager variation i mikrobiom og i parametre forbundet med CRC-risiko. Foreløbige data fra mennesker viser også, at når en dyrebaseret kost rig på fedt og simple sukkerarter introduceres i en traditionel afrikansk kost, der består af korn, bælgfrugter og grøntsager, ændres tarmmikrobiomet, hvilket fører til progressivt tab af biokemiske funktioner forbundet med SCFA'er produktion, hvilket faktisk tyder på, at fækal mikrobiom kan fungere som bestemmende for tyktarmskræftrisiko relateret til kosten. Med hensyn til hæmjern har efterforskerne for nylig påvist, at efter en kortvarig eksponering (14 dage) var tarmmikrobiotaen fra hæmfodrede rotter beriget med Enterobacteriaceae og B. fragilis, hvorimod Roseburia spp. og Lactobacillus spp. var underrepræsenteret. Især findes Enterobacteriaceae-ekspansion også hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) med høj risiko for CRC og kan inducere inflammation i værtens tarmepitel. Desuden er B. fragilis blevet forbundet med inflammationsinduceret tyktarmskræft. Det er også blevet vist, at Lactobacilli kan hæmme jern-induceret lipoperoxidation. Det er bemærkelsesværdigt, at tarmmikrobiotamodulationerne, der er observeret efter hæmjernindtagelse, viser ligheder med det, der blev observeret ved sammenligning af kolorektal cancerpatienter og raske frivillige. Men selvom sammenhængen mellem tarmmikrobiota og CRC er begrebsmæssigt interessant, hjælper disse resultater ikke med at forklare mekanismen bag moduleringerne af tarmmikrobiotaen af ​​kosten og den deraf følgende indvirkning på CRC-risikoen. Derudover, mens mange undersøgelser er blevet udført for bakterier, har svampe været praktisk talt uudforsket af metagenomiske undersøgelser, men alligevel dukker de op som nøglespillere involveret i autoimmune eller inflammatoriske lidelser, som for nylig demonstreret. Deres relative underrepræsentation i antal sammenlignet med bakterier resulterer i deres undervurdering, da svampe-DNA ofte ikke kan oprenses ved hjælp af standardmetoder. Foreløbige resultater afslørede en højere frekvens af S. cerevisiae i IBD, en gruppe patologier forbundet med øget risiko for CRC.