Mandibulær rekonstruksjon med aksialt vaskulariserte bensubstitutter

Bakgrunn:

Mandibular rekonstruksjon er nødvendig etter tumorreseksjoner, infeksjoner eller traumer som resulterer i alvorlige defekter av mandibulær buekontinuitet og ofring av tenner. Grunnrekonstruksjon innebærer bruk av ikke-vaskulariserte bentransplantater sammen med restaurering av tapte tenner ved hjelp av tannimplantater og implantatstøttede proteser. Mindre beindefekter (

Vevsteknikk og regenerativ medisin er avhengig av tilstedeværelsen av et biomateriale som fremmer cellevekst og spredning. For å fylle dette biomaterialet (stillaset) med nytt vev, må kroppen effektivt samhandle med dette biomaterialet. Dette nødvendiggjør etablering av en tidlig og pålitelig angiogen respons som fører til utvikling av en tilstrekkelig blodtilførsel for gjenoppretting av struktur og funksjon. (Hodde 2002) De tre hovedkomponentene som kreves for regenerering er cellene, stillasene og induksjonsmolekylene. Ved dyrking av vev in vitro (Tissue Engineering), bør alle tre komponentene eksistere, men når det refereres til regenerativ medisin, kan noen av disse gis til kroppen i et forsøk på å optimere dens kapasitet til å regenerere sitt eget vev. Å legge til celler eller vekstfaktorer til biomaterialene kan forsterke vevsregenerering (Pellegrini et al. 2009), men vaskulariseringen, og dermed integreringen, av disse biomaterialene anses fortsatt som det avgjørende spørsmålet for suksessen til regenerering av kritisk størrelse defekter. (Novosel et al. 2011) Å anvende prinsipper for regenerativ medisin innen kranio-maxillofacial rekonstruksjon har nå blitt en daglig praksis. Det brede spekteret av bruksområder spenner fra enkel tilsetning av bioaktive benfyllstoffer til mye mer sofistikerte teknikker for benerstatning og rekonstruksjon. Indikasjonene inkluderte rekonstruksjon etter mindre utviklingsdefekter, traumer, infeksjoner, benigne cyster eller svulster, men sjelden etter utskjæring av ondartet svulst. (Clokie og Sandor 2008; Schuckert et al. 2009; Trautvetter et al. 2011) Warnke et al. (Warnke et al. 2004), som brukte en helt annen teknikk enn de som ble brukt i de tidligere kasusrapportene, rapporterte det eneste tilfellet av regenerering etter kreftablasjon. Den viktigste tekniske forskjellen var relatert til vaskularisering av det regenererte vevet. Mens alle de rapporterte tilfellene for mandibular regenerering brukte den konvensjonelle ekstrinsiske vaskulariseringsstrategien, der konstruksjonene ble overlatt til å skaffe seg en parasittisk blodtilførsel fra mottakerstedet for implantasjon, brukte Warnke et al (Warnke et al. 2004) en aksial vaskulariseringsstrategi gjennom en prelamineringsprosedyre i Latissimus dorsi (LD)-muskelen etterfulgt av fri vevsoverføring av den regenererte underkjeven. Selv om denne teknikken unngikk morbiditet på benlige donorsteder, representerte behovet for å høste LD-muskelen en stor ulempe ved denne prelamineringsteknikken. Denne enkelt case-rapporten fremhevet behovet for en effektivt vaskularisert konstruksjon hvis den regenerative terapien skal brukes for større og tilbakevendende defekter.

Aksial vaskularisering av stillaser tar sikte på å gi konstruksjonen blodtilførsel gjennom en definert og dedikert vaskulær akse. I denne sammenhengen er ikke blodtilførselen til konstruksjonen tilfeldig hentet fra implantasjonsstedet, og dermed kan implantasjon i et område med lavt vaskulariseringspotensial, som i bestrålte eller fibroserte operasjonssteder, være mulig (Kneser et al. 2006). De to hovedteknikkene for aksial vaskularisering er prelaminering og prefabrikasjon.

Prefabrikasjon av en vevskonstruksjon gjøres ganske enkelt ved å implantere en arteriovenøs fistel eller løkke (AVL) eller en vaskulær pedikkel under eller inne i konstruksjonen. Dette resulterer i spontan spiring av kar fra løkken eller pedikelen og påfølgende revaskularisering av hele vevskonstruksjonen (Erol og Spira 1979; Guo og Pribaz 2009). Prelaminering er en annen teknikk introdusert av Pribaz og Fine (Pribaz og Fine 1994) i 1994 hvor implantasjonen av en konstruksjon i et vaskularisert territorium (klaff) utføres for å lage en tilpasset vaskularisert enhet. Sluttresultatet av begge teknikkene er en aksialt vaskularisert enhet som for sin næring er avhengig av en definert vaskulær akse.

To flere viktige termer å nevne i denne sammenhengen er ''intrinsic'' og ''extrinsic'' vaskulariseringsmoduser. Den ytre vaskulariseringen av en konstruksjon angir å skaffe blodtilførselen fra periferien mot sentrum, mens den indre vaskulariseringsmodusen angir at kjerneregionen til konstruksjonen blir vaskularisert først (Lokmic og Mitchell 2008). Følgelig betraktes prefabrikasjon som en iboende aksial vaskulariseringsstrategi. Konstruksjonen i prelaminering er imidlertid ekstrinsisk vaskularisert innenfor et iboende vaskularisert territorium (Eweida et al. 2012).

Siden rekonstruksjon av utfordrende eller bestrålte bendefekter krever en aksialt vaskularisert vevsmasse, vil bruk av prelamineringsstrategien alltid ende opp i en bemerkelsesverdig donorstedmorbiditet der hele det vaskulariserte territoriet (for det meste en muskelklaff) skal overføres til mottakerstedet (Mesimaki). et al. 2009; Warnke et al. 2004). Prefabrikasjonsteknikken, når den brukes på en vevskonstruksjon, innebærer imidlertid bare overføring av denne konstruksjonen med dens pedikel, og reduserer dermed donorstedets morbiditet til det minimale. Dessuten kan prefabrikasjonsteknikken brukes på mottakerstedet som en primær rekonstruksjonsteknikk, og oppheve donorstedets sykelighet fullstendig (Eweida et al. 2014; Horch et al. 2014).

En av de mest omfattende undersøkte teknikkene for å indusere aksial vaskularisering i vevskonstruksjonene er den arteriovenøse løkken eller fistelen (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) og dens overlegenhet over vaskulærbunten når det gjelder vaskulær tetthet og vev. regenereringspotensialet ble tydelig demonstrert (Tanaka et al. 2003).

Prekliniske data:

Den første dokumenterte ideen for aksial vaskularisering ved bruk av AV-løkken ble beskrevet av Erol og Spira (Erol og Spira 1979) i 1979 i en rottemodell. Morrison et al videreutviklet modellen og satte løkken inn i isolasjonskamre (Hofer et al. 2003). De demonstrerte vellykket induksjon av vaskularisering i polymer- og gelmatriser (Cassell et al. 2001). Siden 2006 har designet og karakteriseringen av isolasjonskamrene og innsettingen av AV-sløyfen blitt videreutviklet av arbeidet til Horch et al (Kneser et al. 2006) hvor konstruksjonen av vaskularisert transplanterbart bein først ble demonstrert med suksess av denne forskergruppen . Etter vellykket evaluering av aksial vaskularisering i ulike benerstatninger, ble konseptet oversatt fra rottemodellen til en stor dyremodell (sau) (Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). Basert på denne modellen ble aksial vaskularisering indusert i konstruksjoner laget av bearbeidede bovine spongøse benerstatninger og ß-TCP/HA (Tricalcium-phosphate/hydroxyapatite) stillaser. Sauens AV-løkke viste lignende vaskulariseringsmønstre som hos rotten, men den optimale vaskulariseringstettheten ble nådd etter en lengre varighet (henholdsvis 8-12 uker versus 4 uker) (Boos et al. 2011). Induksjon av ny beindannelse i det aksialt vaskulariserte saueisolasjonskammeret ble deretter demonstrert gjennom implantasjon av MSC (Mesenchymal Stem Cells) i kombinasjon med osteogen vekstfaktor BMP basert på en klinisk anvendelig ß-TCP/HA-benerstatning (Boos et al. 2013). .

I 2011 introduserte etterforskerne AV Loop-modellen for første gang for mandibulær rekonstruksjon hos geiter (Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Etterforskerne kunne demonstrere vellykket regenerering av marginale mandibulære defekter av kritisk størrelse gjennom aksial vaskularisering av ßTCP/HA-stillas ladet med BMP (beinmorfogent protein). Teknikken ble diskutert tidligere i detaljer (Eweida et al. 2014; Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Kort fortalt ble det opprettet en kritisk størrelse (3 x 2 cm) marginal defekt i vinkelen på geitkjeven. Et stillas av tilsvarende størrelse laget av ßTCP/HA ble rillet for å romme AV-løkken opprettet ved direkte anastomose av lokalt tilgjengelige kar under operativt mikroskop. Stillaset ble deretter montert på en titanplate og festet til underkjeven. Gjennom våre sammenlignende studier mellom AV-løkke- og ikke-AV-løkkekonstruksjonene, viste de aksialt vaskulariserte konstruksjonene betydelig mer sentral vaskularisering og markant forbedret sentral beindannelse. De biomekaniske egenskapene ble også bemerkelsesverdig forbedret. Sikkerheten og effekten av modellen på et preklinisk nivå ble vellykket demonstrert gjennom en 6 måneders oppfølgingsperiode (Eweida et al. 2014).

Kliniske data til dags dato:

Bare to tidligere studier representerte kasusrapporter om kraniofacial beinregenerering ved bruk av aksialt vaskulariserte benerstatninger (ikke-randomisert vaskularisering). Den første studien ble publisert i 2004 av Warnke et al. (Warnke et al. 2004) og videre evaluert i 2006 (Warnke et al. 2006). Forfatterne brukte en prelamineringsteknikk i LD-muskelen til bovine mineralblokker (BioOss) for å rekonstruere en stor underkjevedefekt. Defekten ble rekonstruert 8 år etter subtotal mandibulektomi og bestråling. Konstruksjonen ble ladet med BMP og autogent benmargsaspirat fra hoftekammen. Selv om denne prelamineringsstrategien for mandibulær regenerering har vist noen lovende første resultater, var ikke de langsiktige resultatene fri for komplikasjoner.

Den andre rapporten ble publisert i 2009 av Mesimaki et al (Mesimaki et al. 2009) som rapporterte om en lignende prelamineringsteknikk for å vaskularisere en benerstatning laget av ß-TCP (beta Tricalcium phosphate) i rectus abdominis-muskelen. Den vaskulariserte konstruksjonen ble brukt til å rekonstruere en kompleks maksillær defekt etter hemi-maksillektomi på grunn av en stor keratocyst. En omfattende gjennomgang av litteratur (frem til 06.2019) har vist at prefabrikasjonen ved bruk av AV-løkken aldri ble brukt til beinregenerering i kraniofacialregionen.

Den introduserte teknikken for aksial vaskularisering av benerstatninger ble imidlertid demonstrert med suksess hos mennesker. En kasusrapport ble presentert av Horch et al som har demonstrert vellykket beinregenerering og in situ aksial vaskularisering ved bruk av AV-sløyfemodellen hos to pasienter med beindefekter i radius og tibia (Horch et al. 2014). Horch et al har vist en sikker og vellykket teknikk, oppmuntrende resultater og en komplikasjonsfri oppfølgingsperiode på 72 måneder.

Mål:

Anvendelse og vurdering av teknikken for aksial vaskularisering av en benerstatning ved bruk av den arteriovenøse løkken (AVL) for å rekonstruere en mandibulær defekt

Pasienter og metoder:

Ti pasienter vil bli inkludert i denne prospektive studien.

Informert samtykke:

Pasientene vil bli fullstendig orientert gjennom et dokumentert skriftlig informert samtykke på arabisk språk. Det informerte skriftlige samtykket vil inneholde følgende punkter:

• Prosedyren er relatert til forskning (Anvendelse av denne teknikken i kraniofaciale regionen)
• Hensikten med denne forskningen.
• Alternative metoder for mandibulær rekonstruksjon.
• De tekniske detaljene i prosedyren.
• Teknikkens fordeler og ulemper.
• Risikoen ved prosedyren.
• De mulige peri- og postoperative bivirkninger.
• Behandlingsplanen for mulige bivirkninger.
• En erklæring om at deltakelse er frivillig, å nekte å delta vil ikke innebære noen straff eller tap av ytelser som pasienten ellers har rett til, og pasienten kan avbryte deltakelsen når som helst uten straff eller tap av ytelser som pasienten ellers har rett til
• En forklaring på hvem man skal kontakte for svar på spørsmål om prosedyren og pasientens rettigheter, og hvem man skal kontakte ved forskningsrelatert skade på pasienten.

Preoperativ vurdering:

Pasienten vil bli gjenstand for grundig anamnese og fullstendige medisinske undersøkelser.

Undersøkelsene vil omfatte:

• Rutinemessig laboratoriearbeid (koagulasjonsprofil, fastende blodsukker, serumkreatinin, blodurea, fullstendig blodtall)
• Panoramisk røntgenbilde av underkjeven
• Datastyrt tomografisk angiografi (CTA) av hode- og nakkeregionen.
• Tredimensjonal utskrift av underkjeven og defekten for å lette preoperativ orientering, forbøying av plate og nett

Kirurgiske prosedyrer:

Prosedyren vil foregå under generell anestesi i liggende stilling. Gjennom et submandibulært hudsnitt vil underkjeven bli eksponert. Defekten vil bli frisket opp gjennom benkuretasje. Den forhåndsformede rekonstruksjonsplaten vil festes til underkjeven og krysser defekten. Et forhåndsformet U-formet titannett vil bli montert på underkjeven og festet med skruer. Den ipsilaterale ansiktsarterien og -venen (eller andre tilgjengelige vaskulære akser i tilfelle mangel på ansiktets vaskulære akse) vil bli anastomosert ved hjelp av det operative mikroskopet via et reversert venetransplantat for å lage en AV-løkke høstet fra underarmen. AV-sløyfen legges innenfor defekten. Titannettet vil bli fylt med en blanding av:

1. Silikathydroksylapatittgranulat (NanoBone® hetteglass 1,2 ml, ARTOSS, Rostock, Tyskland).
2. Autogen benmargsaspirasjon fra hoftekammen.
3. Benmorfogent protein 2 (BMP 2- InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Sveits) Det submandibulære såret lukket i lag.

Oppfølging og evaluering:

Tett overvåking av pasienten for vitale tegn, åpenhet av AV-sløyfen (via hånddoppler) og mulige perioperative komplikasjoner. Pasienten skrives ut 3. dag postoperativt. Pasienten vil følges opp regelmessig hver uke for sårtilheling, åpenhet av AVL og mulige postoperative komplikasjoner. Seriell røntgen (panoramavisning) vil bli gjort månedlig for å overvåke den nye beindannelsen. CTA vil bli utført etter 6 måneder.

I henhold til de kliniske og radiologiske funnene vil ytterligere tannrehabilitering planlegges etter fullstendig helbredelse av defekten (6-9 måneder postoperativt). Benbiopsier fra dental rehabilitering (beinboring for implantater) vil bli studert for beinkvalitet og vaskularisering ved bruk av standard H&E-farging etter avkalking.

Kvalitative og kvantitative data fra Panoramisk røntgen, CTA og histologisk analyse vil bli evaluert for:

1. Benregenerering og tetthet.
2. Vaskularisering av benerstatninger. Resultater vil bli tabellert og sammenlignet med litteratur.

Risikoanalyse:

Etter vellykket demonstrasjon av sikkerheten og effekten av ''AV-løkkevaskulariseringsteknikken'' på preklinisk og klinisk nivå, mener vi at det er på tide å begynne å bruke teknikken for mandibulær regenerering. Denne nye applikasjonen vil imidlertid ikke være uten utfordringer. En stor bekymring ville være de hemodynamiske endringene som følge av AV-fistelen. Selv om en lignende modell aldri ble rapportert i litteraturen, gir rapporter om bruk av en distal arteriovenøs fistel bevis på at en kontrollert fistel plassert i en perifer arterie er godt tolerert, forutsatt at størrelsen på fistelen er mindre enn 1 cm og fistelen. aksepterer mindre enn 20 prosent av hjertevolum (Blaisdell et al. 1966; Eweida et al. 2013; Horch et al. 2014; Tukiainen et al. 2006). Når det gjelder bentetthet og mineralisering distalt for en AV-fistel, er motstridende resultater vist i litteraturen som strekker seg fra en økning i beinvekst (Vanderhoef et al. 1963) til redusert mineralisering og økt osteopeni (Muxi et al. 2009). Disse studiene fokuserte på hemodynamikken og dens innvirkning på beinvekst distalt til fistelen. De langsiktige konsekvensene av en intraossøs fistel ble imidlertid ikke tilstrekkelig studert i litteraturen.

En tidlig bankende følelse eller nynning kan forventes på grunn av den innledende høye flyten. Langtidsstudiene på preklinisk nivå har imidlertid vist at vaskulærsengen modnes over tid, noe som fører til dumping av den direkte arteriovenøse strålen (Polykandriotis et al. 2007; Polykandriotis et al. 2009).