Reconstrução mandibular com substitutos ósseos vascularizados axialmente

Fundo:

A reconstrução mandibular é necessária após ressecções tumorais, infecções ou traumas resultando em graves defeitos de continuidade do arco mandibular e sacrifício de dentes. A reconstrução básica envolve o uso de enxertos ósseos não vascularizados juntamente com a restauração de dentes perdidos por meio de implantes dentários e próteses implantossuportadas. Defeitos ósseos menores (

A engenharia de tecidos e a medicina regenerativa dependem da presença de um biomaterial que promova o crescimento e proliferação celular. Para preencher esse biomaterial (scaffold) com novos tecidos, o corpo deve interagir efetivamente com esse biomaterial. Isso requer o estabelecimento de uma resposta angiogênica precoce e confiável, levando ao desenvolvimento de um suprimento sanguíneo adequado para a restauração da estrutura e função. (Hodde 2002) Os três principais componentes necessários para a regeneração são as células, andaimes e moléculas de indução. Ao cultivar tecidos in vitro (Engenharia de Tecidos), todos os três componentes devem existir, porém, quando se refere à Medicina Regenerativa, qualquer um deles pode ser fornecido ao corpo na tentativa de otimizar sua capacidade de regeneração de seus próprios tecidos. A adição de células ou fatores de crescimento aos biomateriais pode reforçar a regeneração tecidual (Pellegrini et al. 2009), mas a vascularização e, portanto, a integração desses biomateriais ainda é considerada a questão determinante no sucesso de qualquer regeneração de defeito de tamanho crítico. (Novosel et al. 2011) A aplicação dos princípios da medicina regenerativa no campo da reconstrução craniomaxilofacial tornou-se uma prática diária. O amplo espectro de aplicações varia desde a simples adição de preenchimentos ósseos bioativos até técnicas muito mais sofisticadas para substituição e reconstrução óssea. As indicações incluíram reconstrução após pequenos defeitos de desenvolvimento, trauma, infecções, cistos benignos ou tumores, mas raramente após a excisão de tumores malignos. (Clokie e Sandor 2008; Schuckert et al. 2009; Trautvetter et al. 2011) Warnke et al (Warnke et al. 2004), que usou uma técnica completamente diferente das usadas nos relatos de caso anteriores, relatou o único caso de regeneração após a ablação do câncer. A principal diferença técnica estava relacionada à vascularização do tecido regenerado. Enquanto todos os casos relatados para regeneração mandibular usaram a estratégia de vascularização extrínseca convencional, onde as construções foram deixadas para adquirir um suprimento de sangue parasitário do local receptor da implantação, Warnke et al (Warnke et al. 2004) usaram uma estratégia de vascularização axial por meio de um procedimento de pré-laminação no músculo grande dorsal (LD) seguido de transferência de tecido livre da mandíbula regenerada. Embora essa técnica tenha evitado morbidades ósseas no local doador, a necessidade de colher o músculo LD representou uma grande desvantagem dessa técnica de pré-laminação. Este único relato de caso destacou a necessidade de uma construção vascularizada eficiente se a terapia regenerativa for aplicada para defeitos maiores e recorrentes.

A vascularização axial de andaimes visa fornecer ao construto suprimento sanguíneo através de um eixo vascular definido e dedicado. Nesse contexto, o suprimento sanguíneo da construção não é adquirido aleatoriamente do local de implantação e, portanto, a implantação em uma área de baixo potencial de vascularização, como em locais cirúrgicos irradiados ou fibrosados, pode ser possível (Kneser et al. 2006). As duas principais técnicas de vascularização axial são a pré-laminação e a pré-fabricação.

A pré-fabricação de uma construção de tecido é feita simplesmente implantando uma fístula ou alça arteriovenosa (AVL) ou um pedículo vascular embaixo ou dentro da construção. Isso resulta em brotamento espontâneo de vasos da alça ou pedículo e subsequente revascularização de toda a construção do tecido (Erol e Spira 1979; Guo e Pribaz 2009). A pré-laminação é outra técnica introduzida por Pribaz e Fine (Pribaz e Fine 1994) em 1994, onde a implantação de uma construção em um território vascularizado (retalho) é realizada para criar uma unidade vascularizada personalizada. O resultado final de ambas as técnicas é uma unidade axialmente vascularizada que depende para sua nutrição de um eixo vascular definido.

Mais dois termos importantes a serem mencionados neste contexto são os modos de vascularização ''intrínseco'' e ''extrínseco''. A vascularização extrínseca de uma construção denota adquirir seu suprimento de sangue da periferia para o centro, enquanto o modo de vascularização intrínseca denota que a região central da construção está sendo vascularizada primeiro (Lokmic e Mitchell 2008). Assim, a pré-fabricação é considerada uma estratégia de vascularização axial intrínseca. A construção em pré-laminação, no entanto, é extrinsecamente vascularizada dentro de um território intrinsecamente vascularizado (Eweida et al. 2012).

Como a reconstrução de defeitos ósseos desafiadores ou irradiados requer um volume de tecido vascularizado axialmente, a aplicação da estratégia de pré-laminação sempre resultará em uma notável morbidade do local doador, onde todo o território vascularizado (principalmente um retalho muscular) deve ser transferido para o local receptor (Mesimaki et al. 2009; Warnke et al. 2004). A técnica de pré-fabricação, no entanto, quando aplicada a uma construção de tecido, envolve apenas a transferência desta construção com seu pedículo, diminuindo assim ao mínimo a morbidade do sítio doador. Além disso, a técnica de pré-fabricação pode ser aplicada no local receptor como uma técnica de reconstrução primária, abolindo completamente a morbidade do local doador (Eweida et al. 2014; Horch et al. 2014).

Uma das técnicas mais amplamente investigadas para induzir a vascularização axial nas construções de tecido é a alça ou fístula arteriovenosa (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) e sua superioridade sobre o feixe vascular em termos de densidade vascular e tecido o potencial de regeneração foi claramente demonstrado (Tanaka et al. 2003).

Dados pré-clínicos:

A primeira ideia documentada para vascularização axial usando o loop AV foi descrita por Erol e Spira (Erol e Spira 1979) em 1979 em um modelo de rato. Morrison et al desenvolveu o modelo e inseriu o loop em câmaras de isolamento (Hofer et al. 2003). Eles demonstraram com sucesso a indução de vascularização em matrizes de polímero e gel (Cassell et al. 2001). Desde 2006, o projeto e a caracterização das câmaras de isolamento e a inserção do loop AV foram desenvolvidos pelo trabalho de Horch et al (Kneser et al. 2006), onde a engenharia de osso transplantável vascularizado foi demonstrada com sucesso pela primeira vez por este grupo de pesquisa . Após avaliação bem-sucedida da vascularização axial em diferentes substitutos ósseos, o conceito foi traduzido do modelo de rato para um modelo animal grande (ovelha) (Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). Com base nesse modelo, a vascularização axial foi induzida em construções feitas de substitutos ósseos esponjosos bovinos processados ​​e scaffolds de ß-TCP/HA (Fosfato tricálcico/hidroxiapatita). A alça AV da ovelha mostrou padrões de vascularização semelhantes aos do rato, mas a densidade de vascularização ideal foi alcançada após uma duração mais longa (8-12 semanas versus 4 semanas, respectivamente) (Boos et al. 2011). A indução de nova formação óssea na câmara de isolamento de ovelha vascularizada axialmente foi então demonstrada através da implantação de MSC (células-tronco mesenquimais) em combinação com fator de crescimento osteogênico BMP baseado em um substituto ósseo ß-TCP/HA clinicamente aplicável (Boos et al. 2013) .

Em 2011, os investigadores introduziram o modelo AV Loop pela primeira vez para reconstrução mandibular em cabras (Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Os investigadores puderam demonstrar a regeneração bem-sucedida de defeitos mandibulares marginais de tamanho crítico por meio da vascularização axial de andaimes ßTCP/HA carregados com BMP (proteína morfogênica óssea). A técnica foi discutida anteriormente em detalhes (Eweida et al. 2014; Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Resumidamente, um defeito marginal de tamanho crítico (3 x 2 cm) foi criado no ângulo da mandíbula da cabra. Um andaime de tamanho equivalente feito de ßTCP/HA foi ranhurado para acomodar o AV Loop criado por anastomose direta de vasos localmente disponíveis sob o microscópio cirúrgico. O scaffold foi então montado em uma placa de titânio e fixado na mandíbula. Por meio de nossos estudos comparativos entre as construções AV Loop e não AV loop, as construções axialmente vascularizadas mostraram vascularização central significativamente mais e formação óssea central marcadamente aumentada. As características biomecânicas também foram notavelmente aprimoradas. A segurança e eficácia do modelo em nível pré-clínico foram demonstradas com sucesso ao longo de um período de acompanhamento de 6 meses (Eweida et al. 2014).

Dados clínicos até o momento:

Apenas dois estudos anteriores representaram relatos de casos de regeneração óssea craniofacial usando substitutos ósseos vascularizados axialmente (vascularização não randomizada). O primeiro estudo foi publicado em 2004 por Warnke et al (Warnke et al. 2004) e posteriormente avaliado em 2006 (Warnke et al. 2006). Os autores utilizaram uma técnica de pré-laminação no músculo LD de blocos minerais bovinos (BioOss) para reconstruir um grande defeito mandibular. O defeito foi reconstruído 8 anos após mandibulectomia subtotal e irradiação. A construção foi carregada com BMP e aspirado de medula óssea autógena da crista ilíaca. Embora esta estratégia de pré-laminação para regeneração mandibular tenha mostrado alguns resultados iniciais promissores, os resultados a longo prazo não foram isentos de complicações.

O segundo relatório foi publicado em 2009 por Mesimaki et al (Mesimaki et al. 2009) que relataram uma técnica de pré-laminação semelhante para vascularizar um substituto ósseo feito de ß-TCP (beta tricálcico fosfato) no músculo reto abdominal. A construção vascularizada foi usada para reconstruir um defeito maxilar complexo após hemi-maxilectomia devido a um ceratocisto grande. Uma extensa revisão da literatura (até 06.2019) mostrou que a pré-fabricação usando o loop AV nunca foi usada para regeneração óssea na região craniofacial.

A técnica introduzida de vascularização axial de substitutos ósseos, no entanto, foi demonstrada com sucesso em humanos. Um relato de caso foi apresentado por Horch et al, que demonstraram regeneração óssea bem-sucedida e vascularização axial in situ usando o modelo de alça AV em dois pacientes com defeitos ósseos no rádio e na tíbia (Horch et al. 2014). Horch et al demonstraram uma técnica segura e bem-sucedida, resultados encorajadores e um período de acompanhamento sem complicações de 72 meses.

Mirar:

Aplicação e avaliação da técnica de vascularização axial de um substituto ósseo utilizando a alça arteriovenosa (AVL) para reconstruir um defeito mandibular

Pacientes e métodos:

Dez pacientes serão incluídos neste estudo prospectivo.

Consentimento informado:

Os pacientes serão totalmente orientados por meio de um termo de consentimento livre e esclarecido documentado em língua árabe. O consentimento informado por escrito incluirá os seguintes pontos:

• O procedimento está relacionado à pesquisa (Aplicação desta técnica na região craniofacial)
• O objetivo desta pesquisa.
• Métodos alternativos para reconstrução mandibular.
• Os detalhes técnicos do procedimento.
• As vantagens e desvantagens da técnica.
• Os riscos do procedimento.
• Os possíveis efeitos colaterais peri e pós-operatórios.
• O plano de gestão para os possíveis efeitos colaterais.
• Uma declaração de que a participação é voluntária, a recusa em participar não envolverá nenhuma penalidade ou perda de benefícios aos quais o paciente tem direito, e o paciente pode interromper a participação a qualquer momento sem penalidade ou perda de benefícios aos quais o sujeito tem direito
• Uma explicação de quem contatar para obter respostas a perguntas sobre o procedimento e os direitos do paciente, e quem contatar em caso de lesão do paciente relacionada à pesquisa.

Avaliação pré-operatória:

O paciente será submetido a uma anamnese completa e a exames médicos completos.

As investigações incluirão:

• Exames laboratoriais de rotina (perfil de coagulação, glicemia em jejum, creatinina sérica, ureia sanguínea, hemograma completo)
• Visão panorâmica de raio-x da mandíbula
• Angiotomografia computadorizada (ATC) da região de cabeça e pescoço.
• Impressão tridimensional da mandíbula e do defeito para facilitar a orientação pré-operatória, pré-dobra da placa e da tela

Procedimentos cirúrgicos:

O procedimento será feito sob anestesia geral em decúbito dorsal. Através de uma incisão na pele submandibular, a mandíbula será exposta. O defeito será atualizado através de curetagem óssea. A placa de reconstrução pré-formada será fixada na mandíbula e atravessando o defeito. Uma malha de titânio pré-formada em forma de U será montada na mandíbula e fixada com parafusos. A artéria facial ipsilateral e a veia (ou outros eixos vasculares disponíveis em caso de falta do eixo vascular facial) serão anastomosados ​​usando o microscópio operatório por meio de um enxerto de veia reversa para criar um loop AV colhido do antebraço. O loop AV será colocado dentro do defeito. A malha de titânio será preenchida com uma mistura de:

1. Grânulos de Hidroxilapatita Silicada (frasco NanoBone® 1,2 ml, ARTOSS, Rostock, Alemanha).
2. Aspirado de medula óssea autógena da crista ilíaca.
3. Proteína morfogênica óssea 2 (BMP 2-InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Suíça) A ferida submandibular fechada em camadas.

Acompanhamento e Avaliação:

Monitoramento rigoroso do paciente quanto aos sinais vitais, perviedade da alça AV (através do Doppler da mão) e possíveis complicações perioperatórias. O paciente terá alta no 3º dia de pós-operatório. O paciente será acompanhado regularmente semanalmente para cicatrização de feridas, patência da AVL e possíveis complicações pós-operatórias. Raios-X seriados (vista panorâmica) serão feitos mensalmente para monitorar a formação de osso novo. A CTA será realizada após 6 meses.

De acordo com os achados clínicos e radiológicos, uma nova reabilitação dentária será planejada após a cura completa do defeito (6-9 meses de pós-operatório). Biópsias ósseas de reabilitação dentária (perfuração óssea para implantes) serão estudadas quanto à qualidade óssea e vascularização usando a coloração padrão H&E após a descalcificação.

Dados qualitativos e quantitativos de radiografias panorâmicas, CTA e análise histológica serão avaliados para:

1. Regeneração e densidade óssea.
2. Vascularização de substitutos ósseos. Os resultados serão tabulados e comparados com a literatura.

Análise de risco:

Após a demonstração bem-sucedida da segurança e eficácia da ''técnica de vascularização da alça AV'' nos níveis pré-clínico e clínico, acreditamos que é hora de começar a aplicar a técnica para regeneração mandibular. Esta nova aplicação, no entanto, não será isenta de desafios. Uma grande preocupação seriam as alterações hemodinâmicas decorrentes da fístula AV. Embora um modelo semelhante nunca tenha sido relatado na literatura, relatos do uso de uma fístula arteriovenosa distal fornecem evidências de que uma fístula controlada colocada em uma artéria periférica é bem tolerada, desde que o tamanho da fístula seja inferior a 1 cm e a fístula aceita menos de 20% do débito cardíaco (Blaisdell et al. 1966; Eweida et al. 2013; Horch et al. 2014; Tukiainen et al. 2006). Em relação à densidade óssea e mineralização distal a uma fístula AV, resultados contraditórios são mostrados na literatura, variando de um aumento do crescimento ósseo (Vanderhoef et al. 1963) à diminuição da mineralização e aumento da osteopenia (Muxi et al. 2009). Esses estudos focaram na hemodinâmica e seu impacto no crescimento ósseo distal à fístula. As consequências a longo prazo de uma fístula intraóssea, no entanto, não foram adequadamente estudadas na literatura.

Uma sensação inicial de pulsação ou zumbido seria esperada devido ao alto fluxo inicial. Os estudos de longo prazo em nível pré-clínico, no entanto, mostraram que o leito vascular amadurece com o tempo, levando ao despejo do jato arteriovenoso direto (Polykandriotis et al. 2007; Polykandriotis et al. 2009).