轴向血管化骨替代物重建下颌骨

背景：

肿瘤切除、感染或外伤导致下颌弓连续性严重缺陷和牙齿脱落后，需要进行下颌重建。 基本重建包括使用非血管化骨移植物以及通过牙种植体和种植体支持的假牙修复缺失的牙齿。 较小的骨缺损（

组织工程和再生医学取决于促进细胞生长和增殖的生物材料的存在。 为了用新组织填充这种生物材料（支架），身体必须与这种生物材料有效地相互作用。 这需要建立早期和可靠的血管生成反应，从而为结构和功能的恢复提供足够的血液供应。 (Hodde 2002) 再生所需的三个主要成分是细胞、支架和诱导分子。 在体外培养组织（组织工程）时，所有这三个组成部分都应该存在，但是，在提到再生医学时，可以向身体提供这些组成部分中的任何一个，以试图优化其再生自身组织的能力。 向生物材料中添加细胞或生长因子可以加强组织再生（Pellegrini 等人，2009 年），但这些生物材料的血管化和整合仍然被认为是任何临界尺寸缺损再生成功与否的决定性因素。 (Novosel et al. 2011) 在颅颌面重建领域应用再生医学原理现已成为日常实践。 应用范围广泛，从简单添加生物活性骨填充剂到更复杂的骨置换和重建技术。 适应症包括轻微发育缺陷、外伤、感染、良性囊肿或肿瘤后的重建，但很少发生在恶性肿瘤切除后。 （Clokie 和 Sandor 2008；Schuckert 等人 2009；Trautvetter 等人 2011）癌症消融后。 主要的技术差异与再生组织的血管形成有关。 虽然所有报告的下颌骨再生病例都使用传统的外在血管化策略，其中结构被留下来从植入的受体部位获得寄生血液供应，但 Warnke 等人 (Warnke et al. 2004) 使用轴向血管化策略通过背阔肌 (LD) 肌肉的预层压程序，然后是再生下颌骨的自由组织转移。 虽然这种技术避免了骨供体部位的并发症，但需要采集 LD 肌肉是这种预层压技术的一个主要缺点。 如果要将再生疗法应用于较大和复发的缺损，这个单一病例报告强调了对有效血管化结构的需求。

支架的轴向血管化旨在通过确定的专用血管轴为构建体提供血液供应。 在这种情况下，构建体的血液供应不是从植入部位随机获得的，因此可以植入低血管形成潜力的区域，如在受辐射或纤维化的手术部位中（Kneser 等人，2006 年）。 轴向血管化的两种主要技术是预层压和预制。

组织结构的预制只需在结构下方或内部植入动静脉瘘管或环 (AVL) 或血管蒂即可。 这导致血管从环或蒂中自发发芽，随后整个组织结构再血管化（Erol 和 Spira 1979；Guo 和 Pribaz 2009）。 预层压是 Pribaz 和 Fine (Pribaz and Fine 1994) 于 1994 年引入的另一种技术，其中将构建体植入血管化区域（皮瓣）以创建定制的血管化单元。 这两种技术的最终结果是一个轴向血管化单元，其营养取决于确定的血管轴。

在这方面要提到的两个更重要的术语是“内在”和“外在”血管化模式。 结构的外在血管化表示从外围向中心获取血液供应，而内在血管化模式表示结构的核心区域首先被血管化（Lokmic 和 Mitchell 2008）。 因此，预制被认为是一种内在的轴向血管化策略。 然而，预层压中的构建体在固有血管化区域内具有外在血管化（Eweida 等人，2012 年）。

由于具有挑战性或受辐射的骨缺损的重建需要轴向血管化的组织块，应用预层压策略总是会导致显着的供体部位发病率，其中整个血管化区域（主要是肌肉瓣）应该转移到受体部位（Mesimaki等人 2009 年；Warnke 等人 2004 年）。 然而，当将预制技术应用于组织结构时，只需要将该结构与其椎弓根一起转移，从而将供体部位的发病率降至最低。 此外，预制技术可以作为主要重建技术应用于受体部位，从而完全消除供体部位的并发症（Eweida 等人，2014 年；Horch 等人，2014 年）。

在组织结构中诱导轴向血管化的最广泛研究的技术之一是动静脉环或瘘管（Arkudas 等人 2013 年；Horch 等人 2012 年）及其在血管密度和组织方面优于维管束再生潜力已得到明确证明（Tanaka 等人，2003 年）。

临床前数据：

Erol 和 Spira (Erol and Spira 1979) 于 1979 年在大鼠模型中描述了第一个记录在案的使用 AV 环的轴向血管化想法。 Morrison 等人进一步开发了该模型并将环路插入隔离室 (Hofer 等人 2003)。 他们成功地证明了在聚合物和凝胶基质中诱导血管化（Cassell 等人，2001 年）。 自 2006 年以来，Horch 等人（Kneser 等人，2006 年）的工作进一步开发了隔离室的设计和特性以及 AV 环的插入，该研究小组首次成功展示了血管化可移植骨工程. 在成功评估不同骨替代物的轴向血管形成后，该概念从大鼠模型转化为大型动物模型（绵羊）（Beier 等人，2011 年；Boos 等人，2012 年）。 基于该模型，在由加工过的牛松质骨替代物和 ß-TCP/HA（磷酸三钙/羟基磷灰石）支架制成的结构中诱导轴向血管形成。 绵羊 AV 环显示出与大鼠相似的血管形成模式，但在更长的持续时间后达到最佳血管形成密度（分别为 8-12 周和 4 周）（Boos 等人，2011 年）。 然后通过植入 MSC（间充质干细胞）结合基于临床适用的 ß-TCP/HA 骨替代物的成骨生长因子 BMP，证明在轴向血管化的绵羊隔离室中诱导新骨形成（Boos 等人，2013 年） .

2011 年，研究人员首次引入 AV Loop 模型用于山羊的下颌骨重建（Eweida 等人，2012 年；Eweida 等人，2011 年）。 研究人员可以通过加载 BMP（骨形态发生蛋白）的 ßTCP/HA 支架的轴向血管化来证明临界尺寸边缘下颌骨缺损的成功再生。 该技术之前已详细讨论过（Eweida 等人，2014 年；Eweida 等人，2012 年；Eweida 等人，2011 年）。 简而言之，在山羊下颌骨的角度处创建了一个临界尺寸（3 x 2 厘米）的边缘缺陷。 一个由 ßTCP/HA 制成的同等大小的支架被开槽以容纳通过在手术显微镜下直接吻合当地可用血管而产生的 AV 环。 然后将支架安装在钛板上并固定在下颌骨上。 通过我们对 AV 环和非 AV 环结构的比较研究，轴向血管化结构显示出明显更多的中央血管化和显着增强的中央骨形成。 生物力学特性也显着增强。 该模型在临床前水平的安全性和有效性在 6 个月的随访期内得到成功证明（Eweida 等人，2014 年）。

迄今为止的临床数据：

只有两项先前的研究代表了使用轴向血管化骨替代物（非随机血管化）进行颅面骨再生的病例报告。 第一项研究由 Warnke 等人于 2004 年发表（Warnke 等人，2004 年），并于 2006 年进一步评估（Warnke 等人，2006 年）。 作者在牛矿物块 (BioOss) 的 LD 肌肉中使用预层压技术来重建大的下颌骨缺损。 下颌骨次全切除术和放疗后 8 年重建缺损。 该构建体装有 BMP 和来自髂嵴的自体骨髓抽吸物。 尽管这种用于下颌骨再生的预层压策略已显示出一些有希望的初步结果，但长期结果并非没有并发症。

第二份报告由 Mesimaki 等人 (Mesimaki et al. 2009) 于 2009 年发表，他们报告了一种类似的预层压技术，用于在腹直肌中血管化由 ß-TCP（β 磷酸三钙）制成的骨替代物。 由于大型角膜囊肿，血管化结构用于重建半上颌切除术后复杂的上颌骨缺损。 广泛的文献回顾（截至 06.2019）表明，使用 AV 环的预制从未用于颅面区域的骨再生。

然而，引入的骨替代物轴向血管化技术已在人体中成功展示。 Horch 等人提交了一份病例报告，他们在两名桡骨和胫骨骨缺损患者中使用 AV 环模型证明了成功的骨再生和原位轴向血管形成（Horch 等人，2014 年）。 Horch 等人已经证明了一种安全且成功的技术、令人鼓舞的结果以及 72 个月的无并发症随访期。

目的：

应用和评估使用动静脉环 (AVL) 的骨替代物的轴向血管化技术重建下颌骨缺损

患者和方法：

这项前瞻性研究将包括 10 名患者。

知情同意：

患者将通过书面的阿拉伯语书面知情同意书得到充分的指导。 知情书面同意将包括以下几点：

• 该程序与研究相关（该技术在颅面部区域的应用）
• 本研究的目的。
• 下颌重建的替代方法。
• 程序的技术细节。
• 该技术的优点和缺点。
• 程序的风险。
• 可能的围手术期和术后副作用。
• 针对可能的副作用的管理计划。
• 声明参与是自愿的，拒绝参与将不会受到惩罚或患者有权获得的利益损失，并且患者可以随时停止参与而不会受到惩罚或损失受试者有权获得的利益
• 解释与谁联系以获得有关程序和患者权利的问题的答案，以及在发生与研究相关的患者伤害时与谁联系。

术前评估：

患者将接受全面的病史采集和全面的体检。

调查将包括：

• 常规实验室检查（凝血功能、空腹血糖、血清肌酐、血尿素、全血细胞计数）
• 下颌骨全景 x 射线视图
• 头部和颈部区域的计算机断层血管造影 (CTA)。
• 下颌骨及缺损三维打印，便于术前定位、板网预弯

外科手术：

该程序将在仰卧位全身麻醉下进行。 通过下颌下皮肤切口，暴露下颌骨。 缺损将通过骨刮除术恢复。 预制重建板将固定在下颌骨上并穿过缺损。 预成型的 U 形钛网将安装到下颌骨并用螺钉固定。 将使用手术显微镜通过反向静脉移植物吻合同侧面部动脉和静脉（或在缺少面部血管轴的情况下其他可用的血管轴），以创建从前臂采集的 AV 环。 AV 回路将放置在缺陷内。 钛网将填充以下混合物：

1. 硅化羟基磷灰石颗粒（NanoBone® 小瓶 1.2 毫升，ARTOSS，德国罗斯托克）。
2. 从髂嵴抽吸自体骨髓。
3. 骨形态发生蛋白 2 (BMP 2- InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Switzerland) 颌下伤口分层闭合。

跟进与评估：

密切监测患者的生命体征、AV 环的通畅性（通过手持多普勒）和可能的围手术期并发症。 患者将于术后第3天出院。 每周定期对患者进行随访，了解伤口愈合情况、AVL 通畅情况和可能出现的术后并发症。 将每月进行连续 X 射线（全景视图）以监测新骨形成。 CTA 将在 6 个月后进行。

根据临床和放射学检查结果，将在缺损完全愈合后（术后 6-9 个月）计划进一步的牙科修复。 脱钙后使用标准 H&E 染色研究牙科康复（用于植入物的骨钻孔）的骨活检以了解骨质量和血管形成。

将评估来自全景 X 射线、CTA 和组织学分析的定性和定量数据：

1. 骨再生和密度。
2. 骨替代物的血管化。 结果将制成表格并与文献进行比较。

风险分析：

在临床前和临床水平成功证明“AV 环血管化技术”的安全性和有效性后，我们认为是时候开始应用该技术进行下颌骨再生了。 然而，这个新的应用程序并非没有挑战。 一个主要问题是 AV 瘘引起的血流动力学变化。 尽管文献中从未报道过类似的模型，但使用远端动静脉瘘的报告提供了证据，证明放置在外周动脉中的受控瘘管具有良好的耐受性，前提是瘘管的大小小于 1 厘米并且瘘管接受不到 20% 的心输出量（Blaisdell 等人，1966 年；Eweida 等人，2013 年；Horch 等人，2014 年；Tukiainen 等人，2006 年）。 关于 AV 瘘远端的骨密度和矿化，文献中显示了矛盾的结果，从骨生长增加（Vanderhoef 等人，1963 年）到矿化减少和骨质减少增加（Muxi 等人，2009 年）。 这些研究侧重于血液动力学及其对瘘管远端骨生长的影响。 然而，骨内瘘的长期后果在文献中并未得到充分研究。

由于最初的高流量，预计会出现早期的悸动感或嗡嗡声。 然而，临床前水平的长期研究表明，血管床随着时间的推移而成熟，导致直接动静脉射流倾倒（Polykandriotis 等人，2007 年；Polykandriotis 等人，2009 年）。