Реконструкция нижней челюсти с использованием костных заменителей с аксиальной васкуляризацией

Задний план:

Реконструкция нижней челюсти необходима после резекции опухоли, инфекций или травм, приводящих к серьезным дефектам непрерывности нижнечелюстной дуги и утрате зубов. Базовая реконструкция предполагает использование неваскуляризированных костных трансплантатов в сочетании с восстановлением утраченных зубов с помощью дентальных имплантатов и протезов на имплантатах. Меньшие костные дефекты (

Тканевая инженерия и регенеративная медицина зависят от наличия биоматериала, способствующего росту и пролиферации клеток. Чтобы этот биоматериал (скаффолд) заселить новой тканью, организм должен эффективно взаимодействовать с этим биоматериалом. Это требует установления раннего и надежного ангиогенного ответа, ведущего к развитию адекватного кровоснабжения для восстановления структуры и функции. (Hodde 2002) Тремя основными компонентами, необходимыми для регенерации, являются клетки, каркасы и индукционные молекулы. При выращивании тканей in vitro (тканевая инженерия) должны существовать все три компонента, однако, когда речь идет о регенеративной медицине, любой из них может быть предоставлен организму в попытке оптимизировать его способность к регенерации собственных тканей. Добавление клеток или факторов роста к биоматериалам может усилить регенерацию тканей (Pellegrini et al. 2009), но васкуляризация и, таким образом, интеграция этих биоматериалов по-прежнему считается определяющим фактором в успехе регенерации любого дефекта критического размера. (Novosel et al. 2011) Применение принципов регенеративной медицины в области черепно-челюстно-лицевой реконструкции стало повседневной практикой. Широкий спектр применения варьируется от простого добавления биоактивных костных наполнителей до гораздо более сложных методов замещения и реконструкции кости. Показания включали реконструкцию после незначительных дефектов развития, травм, инфекций, доброкачественных кист или опухолей, но редко после удаления злокачественной опухоли. (Clokie and Sandor, 2008; Schuckert et al., 2009; Trautvetter et al., 2011) Warnke et al. (Warnke et al., 2004), которые использовали совершенно другую технику, чем те, что использовались в предыдущих сообщениях о случаях, сообщили о единственном случае регенерации после удаления рака. Основное техническое отличие было связано с васкуляризацией регенерированной ткани. В то время как во всех зарегистрированных случаях регенерации нижней челюсти использовалась традиционная стратегия внешней васкуляризации, когда конструкции оставляли для получения паразитарного кровоснабжения из реципиентного места имплантации, Warnke et al. (Warnke et al., 2004) использовали стратегию аксиальной васкуляризации через процедура предварительного ламинирования широчайшей мышцы спины (LD) с последующим свободным переносом ткани регенерата нижней челюсти. Несмотря на то, что этот метод позволил избежать осложнений в области донорской кости, необходимость забора LD мышцы представляла собой главный недостаток этого метода предварительного ламинирования. Этот единственный отчет о клиническом случае подчеркнул необходимость в эффективно васкуляризированной конструкции, если регенеративная терапия будет применяться для более крупных и рецидивирующих дефектов.

Осевая васкуляризация каркасов направлена ​​на обеспечение кровоснабжения конструкции через определенную и выделенную сосудистую ось. В этом контексте кровоснабжение конструкции не происходит случайным образом из места имплантации, и, таким образом, возможна имплантация в области с низким потенциалом васкуляризации, например, в облученных или фиброзированных хирургических участках (Kneser et al. 2006). Двумя основными методами аксиальной васкуляризации являются предварительное ламинирование и предварительное изготовление.

Предварительное изготовление тканевой конструкции просто осуществляется путем имплантации артериовенозной фистулы или петли (АВЛ) или сосудистой ножки под или внутри конструкции. Это приводит к спонтанному прорастанию сосудов из петли или ножки и последующей реваскуляризации всей тканевой конструкции (Erol and Spira 1979; Guo and Pribaz 2009). Преламинация — еще один метод, введенный Прибазом и Файном (Pribaz and Fine 1994) в 1994 г., при котором имплантация конструкции в васкуляризированную область (лоскут) выполняется для создания индивидуальной васкуляризированной единицы. Конечным результатом обоих методов является аксиально-васкуляризированная единица, питание которой зависит от определенной сосудистой оси.

Еще два важных термина, которые следует упомянуть в этом контексте, — это «внутренний» и «внешний» режимы васкуляризации. Внешняя васкуляризация конструкции означает получение ее кровоснабжения от периферии к центру, в то время как тип внутренней васкуляризации означает, что основная область конструкции васкуляризируется первой (Lokmic and Mitchell 2008). Соответственно, предварительное изготовление считается внутренней стратегией аксиальной васкуляризации. Конструкция в предварительном ламинировании, однако, внешне васкуляризирована внутри внутренне васкуляризированной территории (Eweida et al. 2012).

Поскольку для реконструкции сложных или облученных костных дефектов требуется аксиально-васкуляризированная ткань, применение стратегии предварительного ламинирования всегда будет приводить к значительному заболеванию донорского участка, когда вся васкуляризированная территория (в основном мышечный лоскут) должна быть перенесена в реципиентный участок (Mesimaki). и др., 2009; Варнке и др., 2004). Однако техника префабрикации при применении к тканевой конструкции влечет за собой только перенос этой конструкции вместе с ее ножкой, что сводит болезненность донорского участка к минимуму. Кроме того, метод префабрикации может быть применен на реципиентном участке в качестве основного метода реконструкции, что полностью устранит болезненность донорского участка (Eweida et al., 2014; Horch et al., 2014).

Одним из наиболее широко исследованных методов индуцирования осевой васкуляризации в тканевых конструкциях является артериовенозная петля или фистула (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) и ее превосходство над сосудистым пучком с точки зрения плотности сосудов и ткани. был ясно продемонстрирован регенерационный потенциал (Tanaka et al. 2003).

Доклинические данные:

Первая задокументированная идея аксиальной васкуляризации с использованием АВ-петли была описана Эролом и Спира (Erol and Spira, 1979) в 1979 году на крысиной модели. Моррисон и др. усовершенствовали модель и вставили петлю в изоляторы (Hofer и др., 2003). Они успешно продемонстрировали индукцию васкуляризации в полимерных и гелевых матрицах (Cassell et al. 2001). С 2006 года дизайн и характеристики изоляционных камер и вставка АВ-петли получили дальнейшее развитие в работе Horch et al. (Kneser et al. 2006), где эта исследовательская группа впервые успешно продемонстрировала инженерию васкуляризированной трансплантируемой кости. . После успешной оценки осевой васкуляризации в различных костных заменителях концепция была переведена с крысиной модели на модель крупных животных (овец) (Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). Основываясь на этой модели, осевую васкуляризацию индуцировали в конструкциях, изготовленных из обработанных бычьих губчатых заменителей кости и каркасов ß-TCP/HA (трикальций-фосфат/гидроксиапатит). В атриовентрикулярной петле овцы наблюдались те же паттерны васкуляризации, что и у крысы, но оптимальная плотность васкуляризации была достигнута после более длительного периода (8-12 недель против 4 недель соответственно) (Boos et al. 2011). Затем была продемонстрирована индукция образования новой кости в изоляционной камере овец с аксиальной васкуляризацией путем имплантации MSC (мезенхимальных стволовых клеток) в сочетании с остеогенным фактором роста BMP на основе клинически применимого заменителя кости ß-TCP/HA (Boos et al. 2013). .

В 2011 году исследователи впервые представили модель АВ-петли для реконструкции нижней челюсти у коз (Eweida et al., 2012; Eweida et al., 2011). Исследователи смогли продемонстрировать успешную регенерацию краевых дефектов нижней челюсти критического размера за счет осевой васкуляризации каркасов ßTCP/HA, заряженных BMP (костный морфогенный белок). Этот метод подробно обсуждался ранее (Eweida et al. 2014; Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Вкратце, краевой дефект критического размера (3 х 2 см) был создан в углу нижней челюсти козы. Каркас эквивалентного размера из ßTCP/HA был прорезан для размещения АВ-петли, созданной путем прямого анастомоза локально доступных сосудов под операционным микроскопом. Затем каркас устанавливали на титановую пластину и закрепляли на нижней челюсти. Благодаря нашим сравнительным исследованиям конструкций с атриовентрикулярной петлей и без атриовентрикулярной петли конструкции с аксиальной васкуляризацией продемонстрировали значительно большую центральную васкуляризацию и заметно усиленное центральное костеобразование. Заметно улучшились и биомеханические характеристики. Безопасность и эффективность модели на доклиническом уровне была успешно продемонстрирована в течение 6 месяцев наблюдения (Eweida et al. 2014).

Клинические данные на сегодняшний день:

Только в двух предыдущих исследованиях были представлены клинические случаи регенерации черепно-лицевой кости с использованием костных заменителей с аксиальной васкуляризацией (нерандомизированная васкуляризация). Первое исследование было опубликовано в 2004 г. Warnke et al. (Warnke et al., 2004), а его дальнейшая оценка была проведена в 2006 г. (Warnke et al., 2006). Авторы использовали технику предварительного ламинирования в ЛД мышцы бычьих минеральных блоков (BioOss) для реконструкции большого дефекта нижней челюсти. Дефект был реконструирован через 8 лет после субтотальной мандибулэктомии и облучения. В конструкцию загружали BMP и аутогенный аспират костного мозга из гребня подвздошной кости. Хотя эта стратегия предварительного ламинирования для регенерации нижней челюсти показала многообещающие начальные результаты, долгосрочные результаты не обошлись без осложнений.

Второй отчет был опубликован в 2009 году Mesimaki et al. (Mesimaki et al. 2009), которые сообщили об аналогичной методике предварительного ламинирования для васкуляризации костного заменителя, изготовленного из ß-TCP (бета-трикальцийфосфата), в прямой мышце живота. Васкуляризированная конструкция была использована для реконструкции сложного дефекта верхней челюсти после гемимаксилэктомии из-за большой кератоцисты. Обширный обзор литературы (до 06.2019) показал, что сборка с использованием АВ-петли никогда не применялась для костной регенерации в черепно-лицевой области.

Внедренная методика аксиальной васкуляризации костных заменителей, однако, была успешно продемонстрирована на людях. Отчет о клиническом случае был представлен Horch et al., которые продемонстрировали успешную регенерацию кости и аксиальную васкуляризацию in situ с использованием модели АВ петли у двух пациентов с костными дефектами в лучевой и большеберцовой кости (Horch et al. 2014). Horch и соавт. продемонстрировали безопасную и успешную технику, обнадеживающие результаты и период наблюдения без осложнений в течение 72 месяцев.

Цель:

Применение и оценка техники аксиальной васкуляризации костного заменителя с использованием артериовенозной петли (АВЛ) для реконструкции дефекта нижней челюсти

Пациенты и методы:

В это проспективное исследование будут включены десять пациентов.

Информированное согласие:

Пациенты будут полностью ориентированы посредством документированного письменного информированного согласия на арабском языке. Информированное письменное согласие будет включать следующие пункты:

• Процедура связана с исследованием (Применение этой методики в черепно-лицевой области)
• Цель данного исследования.
• Альтернативные методы реконструкции нижней челюсти.
• Технические детали процедуры.
• Преимущества и недостатки техники.
• Риски процедуры.
• Возможные пери- и послеоперационные побочные эффекты.
• План управления возможными побочными эффектами.
• Заявление о том, что участие является добровольным, отказ от участия не повлечет за собой штрафа или потери преимуществ, на которые пациент имеет право в ином случае, и пациент может прекратить участие в любое время без штрафных санкций или потери преимуществ, на которые субъект имеет право в ином случае.
• Объяснение того, к кому обращаться за ответами на вопросы о процедуре и правах пациента, а также к кому обращаться в случае получения пациентом травмы, связанной с исследованием.

Предоперационная оценка:

Пациент будет подвергнут тщательному сбору анамнеза и полному медицинскому обследованию.

Исследования будут включать:

• Рутинное лабораторное обследование (коагуляционный профиль, уровень сахара в крови натощак, креатинин сыворотки, мочевина крови, общий анализ крови)
• Панорамный рентген нижней челюсти
• Компьютерная томографическая ангиография (КТА) области головы и шеи.
• Трехмерная печать нижней челюсти и дефекта для облегчения предоперационной ориентации, предварительного изгиба пластин и сетки

Хирургические процедуры:

Процедура будет проводиться под общим наркозом в положении лежа на спине. Через поднижнечелюстной разрез кожи обнажается нижняя челюсть. Дефект будет обновлен посредством выскабливания кости. Предварительно отформованная реконструктивная пластина фиксируется на нижней челюсти и пересекает дефект. Предварительно сформированная U-образная титановая сетка будет прикреплена к нижней челюсти и зафиксирована винтами. Ипсилатеральные лицевые артерия и вена (или другие доступные сосудистые оси в случае отсутствия лицевой сосудистой оси) будут анастомозированы с использованием операционного микроскопа через перевернутый венозный трансплантат для создания АВ-петли, взятой из предплечья. Петля АВ будет уложена в пределах дефекта. Титановая сетка будет заполнена смесью:

1. Гранулы силикатного гидроксилапатита (NanoBone® флакон 1,2 мл, ARTOSS, Росток, Германия).
2. Аутогенный аспират костного мозга из гребня подвздошной кости.
3. Костный морфогенный белок 2 (BMP 2-InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Толоченаз, Швейцария) Поднижнечелюстная рана закрылась послойно.

Последующие действия и оценка:

Тщательное наблюдение за пациентом на предмет основных показателей жизнедеятельности, проходимости АВ-петли (с помощью ручной допплерографии) и возможных периоперационных осложнений. Пациента выписывают на 3-й день после операции. Пациент будет наблюдаться регулярно каждую неделю на предмет заживления ран, проходимости АВЛ и возможных послеоперационных осложнений. Ежемесячно будет проводиться серийный рентген (панорамный снимок) для наблюдения за формированием новой кости. КТА будет выполнена через 6 месяцев.

После полного заживления дефекта (через 6-9 месяцев после операции) на основании клинических и рентгенологических данных планируется дальнейшая стоматологическая реабилитация. Биопсия кости после стоматологической реабилитации (сверление кости для имплантатов) будет изучаться на предмет качества кости и васкуляризации с использованием стандартного окрашивания H&E после декальцинации.

Качественные и количественные данные панорамной рентгенографии, КТА и гистологического анализа будут оцениваться для:

1. Регенерация и плотность костей.
2. Васкуляризация костных заменителей. Результаты будут сведены в таблицу и сравнены с литературой.

Анализ риска:

После успешной демонстрации безопасности и эффективности «метода васкуляризации АВ-петли» на доклиническом и клиническом уровнях мы считаем, что пришло время начать применять этот метод для регенерации нижней челюсти. Это новое приложение, однако, не будет без проблем. Большую озабоченность вызывают гемодинамические изменения в результате атриовентрикулярной фистулы. Хотя подобная модель никогда не упоминалась в литературе, сообщения об использовании дистальной артериовенозной фистулы свидетельствуют о том, что контролируемая фистула, помещенная в периферическую артерию, хорошо переносится при условии, что размер фистулы составляет менее 1 см, а свищ принимает менее 20% сердечного выброса (Blaisdell et al., 1966; Eweida et al., 2013; Horch et al., 2014; Tukiainen et al., 2006). Что касается плотности кости и минерализации дистальнее атриовентрикулярной фистулы, в литературе приведены противоречивые результаты, начиная от увеличения роста костей (Vanderhoef et al., 1963) до снижения минерализации и усиления остеопении (Muxi et al., 2009). Эти исследования были сосредоточены на гемодинамике и ее влиянии на рост кости дистальнее фистулы. Однако отдаленные последствия внутрикостных свищей недостаточно изучены в литературе.

Ожидается раннее ощущение пульсации или гула из-за начального сильного потока. Однако долгосрочные исследования на доклиническом уровне показали, что сосудистое русло со временем созревает, что приводит к сбросу прямой артериовенозной струи (Polykandriotis et al., 2007; Polykandriotis et al., 2009).