Mandibulär rekonstruktion med axiellt vaskulariserade bensubstitut

Bakgrund:

Underkäksrekonstruktion är nödvändig efter tumörresektioner, infektioner eller trauma som resulterar i allvarliga defekter i underkäksbågens kontinuitet och uppoffring av tänder. Grundläggande rekonstruktion innebär användning av icke-vaskulariserade bentransplantat tillsammans med restaurering av förlorade tänder med hjälp av tandimplantat och implantatstödda proteser. Mindre bendefekter (

Vävnadsteknik och regenerativ medicin är beroende av närvaron av ett biomaterial som främjar celltillväxt och proliferation. För att befolka detta biomaterial (ställning) med ny vävnad, måste kroppen effektivt interagera med detta biomaterial. Detta kräver upprättandet av ett tidigt och tillförlitligt angiogent svar som leder till utvecklingen av en adekvat blodtillförsel för återställande av struktur och funktion. (Hodde 2002) De tre huvudkomponenterna som krävs för regenerering är cellerna, byggnadsställningarna och induktionsmolekylerna. Vid odling av vävnader in vitro (Tissue Engineering) bör alla tre komponenterna existera, men när man hänvisar till regenerativ medicin kan vilken som helst av dessa ges till kroppen i ett försök att optimera dess förmåga att regenerera sina egna vävnader. Att lägga till celler eller tillväxtfaktorer till biomaterialen kan förstärka vävnadsregenerering (Pellegrini et al. 2009), men vaskulariseringen, och därmed integreringen, av dessa biomaterial anses fortfarande vara den avgörande frågan för framgången för regenerering av kritiska defekter. (Novosel et al. 2011) Att tillämpa principer för regenerativ medicin inom området för kranio-maxillofacial rekonstruktion har nu blivit en daglig praxis. Det breda spektrumet av applikationer sträcker sig från enkel tillsats av bioaktiva benfyllmedel till mycket mer sofistikerade tekniker för benersättning och rekonstruktion. Indikationerna omfattade rekonstruktion efter mindre utvecklingsdefekter, trauma, infektioner, benigna cystor eller tumörer men sällan efter maligna tumörexcision. (Clokie och Sandor 2008; Schuckert et al. 2009; Trautvetter et al. 2011) Warnke et al. (Warnke et al. 2004), som använde en helt annan teknik än de som användes i de tidigare fallrapporterna, rapporterade det enda fallet av regenerering efter cancerablation. Den huvudsakliga tekniska skillnaden var relaterad till vaskularisering av den regenererade vävnaden. Medan alla rapporterade fall för mandibulär regenerering använde den konventionella extrinsiska vaskulariseringsstrategin, där konstruktionerna lämnades för att förvärva en parasitisk blodtillförsel från mottagarstället för implantation, använde Warnke et al (Warnke et al. 2004) en axiell vaskulariseringsstrategi genom en prelamineringsförfarande i Latissimus dorsi (LD)-muskeln följt av fri vävnadsöverföring av den regenererade underkäken. Även om denna teknik undvek beniga givarsjukligheter, representerade behovet av att skörda LD-muskeln en stor nackdel med denna prelamineringsteknik. Denna enstaka fallrapport belyste behovet av en effektivt vaskulariserad konstruktion om den regenerativa terapin ska användas för större och återkommande defekter.

Axial vaskularisering av byggnadsställningar syftar till att förse konstruktionen med blodtillförsel genom en definierad och dedikerad kärlaxel. I detta sammanhang förvärvas inte blodtillförseln av konstruktionen slumpmässigt från implantationsstället, och därför skulle implantation i ett område med låg vaskulariseringspotential, som i bestrålade eller fibroserade operationsställen, kunna vara möjlig (Kneser et al. 2006). De två huvudteknikerna för axiell vaskularisering är prelaminering och prefabricering.

Prefabricering av en vävnadskonstruktion görs helt enkelt genom att implantera en arteriovenös fistel eller slinga (AVL) eller en vaskulär pedikel under eller inuti konstruktionen. Detta resulterar i spontan groning av kärl från öglan eller pedikeln och efterföljande revaskularisering av hela vävnadskonstruktionen (Erol och Spira 1979; Guo och Pribaz 2009). Prelaminering är en annan teknik som introducerades av Pribaz och Fine (Pribaz och Fine 1994) 1994 där implantationen av en konstruktion i ett vaskulariserat territorium (flik) utförs för att skapa en anpassad vaskulariserad enhet. Slutresultatet av båda teknikerna är en axiellt vaskulariserad enhet som för sin näring beror på en definierad vaskulär axel.

Två mer viktiga termer att nämna i detta sammanhang är ''inre'' och ''extrinsiska'' vaskulariseringssätt. Den yttre vaskulariseringen av en konstruktion anger att den skaffar blodtillförsel från periferin mot mitten, medan det inre vaskulariseringsläget anger att kärnområdet i konstruktionen vaskulariseras först (Lokmic och Mitchell 2008). Följaktligen anses prefabricering vara en inneboende axiell vaskulariseringsstrategi. Konstruktionen vid prelaminering är dock extrinsiskt vaskulariserad inom ett inneboende vaskulariserat territorium (Eweida et al. 2012).

Eftersom rekonstruktionen av utmanande eller bestrålade bendefekter kräver en axiellt vaskulariserad vävnadsmassa, kommer tillämpningen av prelamineringsstrategin alltid att sluta i en anmärkningsvärd morbiditet hos givarstället där hela det vaskulariserade territoriet (mest en muskelflik) bör överföras till mottagarstället (Mesimaki) et al. 2009; Warnke et al. 2004). Prefabriceringstekniken, när den appliceras på en vävnadskonstruktion, innebär emellertid endast överföring av denna konstruktion med dess pedikel, vilket minskar givarställets sjuklighet till det minimala. Dessutom skulle prefabriceringstekniken kunna tillämpas på mottagarstället som en primär rekonstruktionsteknik, vilket helt avskaffar givarställets sjuklighet (Eweida et al. 2014; Horch et al. 2014).

En av de mest omfattande undersökta teknikerna för att inducera axiell vaskularisering i vävnadskonstruktionerna är den arterio-venösa slingan eller fisteln (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) och dess överlägsenhet gentemot kärlknippet när det gäller vaskulär täthet och vävnad. regenereringspotentialen visades tydligt (Tanaka et al. 2003).

Prekliniska data:

Den första dokumenterade idén för axiell vaskularisering med AV-loop beskrevs av Erol och Spira (Erol och Spira 1979) 1979 i en råttmodell. Morrison et al vidareutvecklade modellen och satte in slingan i isoleringskammare (Hofer et al. 2003). De demonstrerade framgångsrikt induktionen av vaskularisering i polymer- och gelmatriser (Cassell et al. 2001). Sedan 2006 har designen och karakteriseringen av isoleringskamrarna och insättningen av AV-slingan vidareutvecklats av Horch et al (Kneser et al. 2006) där konstruktionen av vaskulariserat transplanterbart ben först framgångsrikt demonstrerades av denna forskargrupp . Efter framgångsrik utvärdering av axiell vaskularisering i olika bensubstitut, översattes konceptet från råttmodellen till en stor djurmodell (får) (Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). Baserat på den modellen inducerades axiell vaskularisering i konstruktioner gjorda av bearbetade bovina spongiösa bensubstitut och ß-TCP/HA (Tricalcium-phosphate/hydroxyapatite) ställningar. AV-slingan av får visade liknande vaskulariseringsmönster som hos råttan men den optimala vaskulariseringstätheten uppnåddes efter en längre tid (8-12 veckor respektive 4 veckor) (Boos et al. 2011). Induktion av ny benbildning i den axiellt vaskulariserade fårisoleringskammaren demonstrerades sedan genom implantation av MSC (Mesenchymal Stem Cells) i kombination med osteogen tillväxtfaktor BMP baserat på ett kliniskt tillämpbart ß-TCP/HA-bensubstitut (Boos et al. 2013). .

Under 2011 introducerade utredarna AV Loop-modellen för första gången för mandibulär rekonstruktion hos getter (Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Utredarna kunde påvisa framgångsrik regenerering av marginella underkäksdefekter av kritisk storlek genom axiell vaskularisering av ßTCP/HA-ställningar laddade med BMP (benmorfogent protein). Tekniken diskuterades tidigare i detaljer (Eweida et al. 2014; Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Kortfattat skapades en kritisk storlek (3 x 2 cm) marginell defekt i vinkeln för getens underkäke. En ställning av likvärdig storlek gjord av ßTCP/HA var räfflad för att rymma AV-loopen som skapats genom direkt anastomos av lokalt tillgängliga kärl under operativt mikroskop. Ställningen monterades sedan på en titanplatta och fixerades på underkäken. Genom våra jämförande studier mellan AV-loopen och icke-AV-loopkonstruktionerna visade de axiellt vaskulariserade konstruktionerna signifikant mer central vaskularisering och markant förbättrad central benbildning. De biomekaniska egenskaperna förbättrades också anmärkningsvärt. Modellens säkerhet och effekt på preklinisk nivå demonstrerades framgångsrikt under en 6 månaders uppföljningsperiod (Eweida et al. 2014).

Kliniska data hittills:

Endast två tidigare studier representerade fallrapporter av kraniofacial benregenerering med användning av axiellt vaskulariserade bensubstitut (icke-randomiserad vaskularisering). Den första studien publicerades 2004 av Warnke et al. (Warnke et al. 2004) och utvärderades ytterligare 2006 (Warnke et al. 2006). Författarna använde en prelamineringsteknik i LD-muskeln hos bovina mineralblock (BioOss) för att rekonstruera en stor underkäksdefekt. Defekten rekonstruerades 8 år efter subtotal mandibulektomi och bestrålning. Konstruktionen laddades med BMP och autogent benmärgsaspirat från höftbenskammen. Även om denna prelamineringsstrategi för mandibulär regenerering har visat några lovande initiala resultat, var de långsiktiga resultaten inte fria från komplikationer.

Den andra rapporten publicerades 2009 av Mesimaki et al (Mesimaki et al. 2009) som rapporterade en liknande prelamineringsteknik för att vaskularisera ett bensubstitut tillverkat av ß-TCP (beta Tricalcium phosphate) i rectus abdominis-muskeln. Den vaskulariserade konstruktionen användes för att rekonstruera en komplex maxillär defekt efter hemi-maxillektomi på grund av en stor keratocyst. En omfattande litteraturgenomgång (fram till 06.2019) har visat att prefabriceringen med AV-slingan aldrig användes för benregenerering inom kraniofacialregionen.

Den introducerade tekniken för axiell vaskularisering av bensubstitut visades dock framgångsrikt hos människor. En fallrapport presenterades av Horch et al som har visat framgångsrik benregenerering och in situ axiell vaskularisering med AV-loopmodellen hos två patienter med bendefekter i radien och tibia (Horch et al. 2014). Horch et al har visat en säker och framgångsrik teknik, uppmuntrande resultat och en komplikationsfri uppföljningsperiod på 72 månader.

Syfte:

Tillämpning och bedömning av tekniken för axiell vaskularisering av ett bensubstitut med användning av den arteriovenösa slingan (AVL) för att rekonstruera en mandibulär defekt

Patienter och metoder:

Tio patienter kommer att inkluderas i denna prospektiva studie.

Informerat samtycke:

Patienterna kommer att vara fullt orienterade genom ett dokumenterat skriftligt informerat samtycke på arabiska. Det informerade skriftliga samtycket kommer att innehålla följande punkter:

• Förfarandet är relaterat till forskning (tillämpning av denna teknik i kraniofacial regionen)
• Syftet med denna forskning.
• Alternativa metoder för mandibulär rekonstruktion.
• De tekniska detaljerna för proceduren.
• Teknikens fördelar och nackdelar.
• Riskerna med proceduren.
• De möjliga peri- och postoperativa biverkningarna.
• Handlingsplanen för eventuella biverkningar.
• Ett uttalande om att deltagande är frivilligt, att vägran att delta innebär ingen påföljd eller förlust av förmåner som patienten annars har rätt till, och patienten kan när som helst avbryta deltagandet utan påföljd eller förlust av förmåner, som patienten annars har rätt till
• En förklaring till vem man ska kontakta för svar på frågor om ingreppet och patientens rättigheter samt vem man ska kontakta vid forskningsrelaterad skada på patienten.

Preoperativ bedömning:

Patienten kommer att bli föremål för en noggrann anamnestagning och fullständiga medicinska undersökningar.

Utredningarna kommer att omfatta:

• Rutinmässig laboratorieundersökning (koagulationsprofil, fasteblodsocker, serumkreatinin, blodurea, fullständigt blodvärde)
• Panoramisk röntgenvy av underkäken
• Datoriserad tomografisk angiografi (CTA) av huvud- och halsregionen.
• Tredimensionell utskrift av underkäken och defekten för att underlätta preoperativ orientering, plåt- och nätförböjning

Kirurgiska ingrepp:

Ingreppet kommer att göras under narkos i ryggläge. Genom ett submandibulärt hudsnitt kommer underkäken att exponeras. Defekten kommer att fräschas upp genom benkurettage. Den förformade rekonstruktionsplattan kommer att fästas vid underkäken och korsar defekten. Ett förformat U-format titannät kommer att monteras på underkäken och fixeras med skruvar. Den ipsilaterala ansiktsartären och venen (eller andra tillgängliga vaskulära axlar i händelse av avsaknad av ansiktets vaskulära axel) kommer att anastomoseras med det operativa mikroskopet via ett omvänt ventransplantat för att skapa en AV-slinga som skördas från underarmen. AV-slingan kommer att läggas inom defekten. Titannätet kommer att fyllas med en blandning av:

1. Silikathydroxilapatitgranulat (NanoBone®-flaska 1,2 ml, ARTOSS, Rostock, Tyskland).
2. Autogen benmärgsaspiration från höftbenskammen.
3. Benmorfogent protein 2 (BMP 2- InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Schweiz) Det submandibulära såret stängt i lager.

Uppföljning och utvärdering:

Noggrann övervakning av patienten för vitala tecken, AV-slingans öppenhet (via handdoppler) och eventuella perioperativa komplikationer. Patienten kommer att skrivas ut den 3:e dagen efter operationen. Patienten kommer att följas upp regelbundet varje vecka för sårläkning, öppenhet av AVL och eventuella postoperativa komplikationer. Seriell röntgen (panoramavy) kommer att göras varje månad för att övervaka den nya benbildningen. CTA kommer att utföras efter 6 månader.

Enligt de kliniska och radiologiska fynden kommer ytterligare tandrehabilitering att planeras efter fullständig läkning av defekten (6-9 månader postoperativt). Benbiopsier från dental rehabilitering (benborrning för implantat) kommer att studeras för benkvalitet och vaskularisering med hjälp av standard H&E-färgning efter avkalkning.

Kvalitativa och kvantitativa data från panoramaröntgenstrålar, CTA och histologisk analys kommer att utvärderas för:

1. Benregenerering och densitet.
2. Vaskularisering av bensubstitut. Resultaten kommer att tabelleras och jämföras med litteratur.

Riskanalys:

Efter framgångsrik demonstration av säkerheten och effekten av ''AV-loop-vaskulariseringstekniken'' på preklinisk och klinisk nivå, anser vi att det är dags att börja tillämpa tekniken för mandibulär regenerering. Denna nya applikation kommer dock inte att vara utan utmaningar. Ett stort problem skulle vara de hemodynamiska förändringarna som är ett resultat av AV-fisteln. Även om en liknande modell aldrig rapporterades i litteraturen, ger rapporter om användning av en distal arteriovenös fistel bevis för att en kontrollerad fistel placerad i en perifer artär tolereras väl, förutsatt att storleken på fisteln är mindre än 1 cm och fisteln accepterar mindre än 20 procent av hjärtminutvolymen (Blaisdell et al. 1966; Eweida et al. 2013; Horch et al. 2014; Tukiainen et al. 2006). När det gäller bentäthet och mineralisering distalt om en AV-fistel, visas motsägelsefulla resultat i litteraturen, allt från en ökning av bentillväxt (Vanderhoef et al. 1963) till minskad mineralisering och förstärkt osteopeni (Muxi et al. 2009). Dessa studier fokuserade på hemodynamiken och dess inverkan på bentillväxt distalt om fisteln. De långsiktiga konsekvenserna av en intraosseös fistel har dock inte studerats tillräckligt i litteraturen.

En tidig bultande känsla eller hum skulle förväntas på grund av det initiala höga flödet. Långtidsstudierna på preklinisk nivå har dock visat att kärlbädden mognar med tiden vilket leder till dumpning av den direkta arteriovenösa strålen (Polykandriotis et al. 2007; Polykandriotis et al. 2009).