Mandibulær rekonstruktion med aksialt vaskulariserede knoglesubstitutter

Baggrund:

Mandibulær rekonstruktion er nødvendig efter tumorresektioner, infektioner eller traumer, der resulterer i alvorlige defekter i underkæbebuens kontinuitet og ofring af tænder. Grundlæggende rekonstruktion involverer anvendelse af ikke-vaskulariserede knogletransplantater sammen med restaurering af tabte tænder ved hjælp af tandimplantater og implantatstøttede proteser. Mindre knogledefekter (

Vævsteknologi og regenerativ medicin afhænger af tilstedeværelsen af ​​et biomateriale, der fremmer cellevækst og -proliferation. For at befolke dette biomateriale (stillads) med nyt væv, skal kroppen effektivt interagere med dette biomateriale. Dette nødvendiggør etableringen af ​​et tidligt og pålideligt angiogent respons, der fører til udviklingen af ​​en tilstrækkelig blodforsyning til genoprettelse af struktur og funktion. (Hodde 2002) De tre hovedkomponenter, der kræves til regenerering, er cellerne, stilladserne og induktionsmolekylerne. Ved dyrkning af væv in vitro (Tissue Engineering), bør alle tre komponenter eksistere, men når der henvises til regenerativ medicin, kan enhver af disse gives til kroppen i et forsøg på at optimere dens evne til at regenerere sit eget væv. Tilføjelse af celler eller vækstfaktorer til biomaterialerne kan forstærke vævsregenerering (Pellegrini et al. 2009), men vaskulariseringen og dermed integrationen af ​​disse biomaterialer anses stadig for at være det afgørende spørgsmål for succesen med regenerering af kritisk størrelse defekter. (Novosel et al. 2011) Anvendelse af principper for regenerativ medicin inden for kranio-maxillofacial rekonstruktion er nu blevet en daglig praksis. Det brede spektrum af anvendelser spænder fra simpel tilføjelse af bioaktive knoglefyldere til meget mere sofistikerede teknikker til knogleerstatning og genopbygning. Indikationerne omfattede rekonstruktion efter mindre udviklingsdefekter, traumer, infektioner, benigne cyster eller tumorer, men sjældent efter malign tumorudskæring. (Clokie og Sandor 2008; Schuckert et al. 2009; Trautvetter et al. 2011) Warnke et al. (Warnke et al. 2004), som brugte en helt anden teknik end dem, der blev brugt i de tidligere case-rapporter, rapporterede det eneste tilfælde af regenerering efter kræftablation. Den væsentligste tekniske forskel var relateret til vaskularisering af det regenererede væv. Mens alle de rapporterede tilfælde for mandibular regenerering brugte den konventionelle ekstrinsiske vaskulariseringsstrategi, hvor konstruktionerne blev overladt til at erhverve en parasitisk blodforsyning fra modtagerstedet for implantation, brugte Warnke et al. (Warnke et al. 2004) en aksial vaskulariseringsstrategi gennem en prælamineringsprocedure i Latissimus dorsi (LD) muskel efterfulgt af fri vævsoverførsel af den regenererede mandible. Selvom denne teknik undgik knogledonor-morbiditet, repræsenterede behovet for at høste LD-musklen en stor ulempe ved denne prælamineringsteknik. Denne enkelt case-rapport fremhævede behovet for en effektivt vaskulariseret konstruktion, hvis den regenerative terapi skal anvendes til større og tilbagevendende defekter.

Aksial vaskularisering af stilladser har til formål at forsyne konstruktionen med blodforsyning gennem en defineret og dedikeret vaskulær akse. I denne sammenhæng er blodforsyningen af ​​konstruktionen ikke tilfældigt erhvervet fra implantationsstedet, og implantationen i et område med lavt vaskulariseringspotentiale, som i bestrålede eller fibroserede operationssteder kunne derfor være mulig (Kneser et al. 2006). De to vigtigste teknikker til aksial vaskularisering er prælaminering og præfabrikation.

Præfabrikation af en vævskonstruktion udføres simpelthen ved at implantere en arterio-venøs fistel eller sløjfe (AVL) eller en vaskulær pedikel under eller inden i konstruktionen. Dette resulterer i spontan spiring af kar fra løkken eller pedikelen og efterfølgende revaskularisering af hele vævskonstruktionen (Erol og Spira 1979; Guo og Pribaz 2009). Prælaminering er en anden teknik introduceret af Pribaz og Fine (Pribaz og Fine 1994) i 1994, hvor implantationen af ​​en konstruktion i et vaskulariseret territorium (flap) udføres for at skabe en tilpasset vaskulariseret enhed. Slutresultatet af begge teknikker er en aksialt vaskulariseret enhed, der for sin næring afhænger af en defineret vaskulær akse.

To mere vigtige udtryk at nævne i denne sammenhæng er ''intrinsiske'' og ''ekstrinsiske'' vaskulariseringsmåder. Den ydre vaskularisering af en konstruktion angiver, at den får sin blodforsyning fra periferien mod midten, mens den indre vaskulariseringstilstand angiver, at konstruktionens kerneregion bliver vaskulariseret først (Lokmic og Mitchell 2008). Derfor betragtes præfabrikation som en iboende aksial vaskulariseringsstrategi. Konstruktionen i prælaminering er imidlertid ekstrinsisk vaskulariseret inden for et iboende vaskulariseret territorium (Eweida et al. 2012).

Da rekonstruktionen af ​​udfordrende eller bestrålede knogledefekter kræver en aksialt vaskulariseret vævsmasse, vil anvendelse af prælamineringsstrategien altid ende i en bemærkelsesværdig donorstedmorbiditet, hvor hele det vaskulariserede territorium (for det meste en muskelklap) skal overføres til modtagerstedet (Mesimaki) et al. 2009; Warnke et al. 2004). Præfabrikationsteknikken, når den anvendes på en vævskonstruktion, medfører imidlertid kun overførsel af denne konstruktion med dens pedikel, hvilket reducerer donorstedets morbiditet til det minimale. Desuden kunne præfabrikationsteknikken anvendes på modtagerstedet som en primær rekonstruktionsteknik, hvorved donorstedets morbiditet fuldstændigt afskaffes (Eweida et al. 2014; Horch et al. 2014).

En af de mest omfattende undersøgte teknikker til at inducere aksial vaskularisering i vævskonstruktionerne er den arterio-venøse løkke eller fistel (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) og dens overlegenhed over det vaskulære bundt med hensyn til vaskulær tæthed og væv regenereringspotentiale blev tydeligt demonstreret (Tanaka et al. 2003).

Prækliniske data:

Den første dokumenterede idé til aksial vaskularisering ved hjælp af AV-løkken blev beskrevet af Erol og Spira (Erol og Spira 1979) i 1979 i en rottemodel. Morrison et al videreudviklede modellen og indsatte løkken i isolationskamre (Hofer et al. 2003). De demonstrerede med succes induktionen af ​​vaskularisering i polymer- og gelmatricer (Cassell et al. 2001). Siden 2006 er designet og karakteriseringen af ​​isoleringskamrene og indsættelsen af ​​AV-løkken blevet videreudviklet af Horch et al. (Kneser et al. 2006), hvor konstruktionen af ​​vaskulariseret transplanterbar knogle først med succes blev demonstreret af denne forskergruppe . Efter vellykket evaluering af aksial vaskularisering i forskellige knogleerstatninger blev konceptet oversat fra rottemodellen til en stor dyremodel (får) (Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). Baseret på denne model blev aksial vaskularisering induceret i konstruktioner fremstillet af forarbejdede bovine spongøse knogleerstatninger og ß-TCP/HA (Tricalcium-phosphat/hydroxyapatit) stilladser. Fårenes AV-løkke viste lignende vaskulariseringsmønstre som hos rotten, men den optimale vaskulariseringstæthed blev nået efter en længere varighed (henholdsvis 8-12 uger versus 4 uger) (Boos et al. 2011). Induktion af ny knogledannelse i det aksialt vaskulariserede fåreisoleringskammer blev derefter demonstreret gennem implantation af MSC (Mesenchymal Stem Cells) i kombination med osteogen vækstfaktor BMP baseret på en klinisk anvendelig ß-TCP/HA knogleerstatning (Boos et al. 2013). .

I 2011 introducerede efterforskerne AV Loop-modellen for første gang til mandibulær rekonstruktion hos geder (Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Forskerne kunne påvise vellykket regenerering af marginale mandibulardefekter af kritisk størrelse gennem aksial vaskularisering af ßTCP/HA-stilladser ladet med BMP (knoglemorfogent protein). Teknikken er tidligere diskuteret i detaljer (Eweida et al. 2014; Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Kort fortalt blev der skabt en kritisk størrelse (3 x 2 cm) marginal defekt ved vinklen af ​​gedemandibelen. Et stillads i tilsvarende størrelse lavet af ßTCP/HA blev rillet for at rumme AV-løkken skabt ved direkte anastomose af lokalt tilgængelige kar under det operative mikroskop. Stilladset blev derefter monteret på en titaniumplade og fastgjort til underkæben. Gennem vores sammenlignende undersøgelser mellem AV-løkke- og ikke-AV-løkkekonstruktionerne viste de aksialt vaskulariserede konstruktioner signifikant mere central vaskularisering og markant forbedret central knogledannelse. De biomekaniske egenskaber blev også bemærkelsesværdigt forbedret. Modellens sikkerhed og effekt på præklinisk niveau blev med succes demonstreret i en 6 måneders opfølgningsperiode (Eweida et al. 2014).

Kliniske data til dato:

Kun to tidligere undersøgelser repræsenterede case-rapporter af kraniofacial knogleregenerering ved brug af aksialt vaskulariserede knogleerstatninger (ikke-randomiseret vaskularisering). Det første studie blev publiceret i 2004 af Warnke et al. (Warnke et al. 2004) og yderligere evalueret i 2006 (Warnke et al. 2006). Forfatterne brugte en prælamineringsteknik i LD-musklen af ​​bovine mineralblokke (BioOss) til at rekonstruere en stor mandibulardefekt. Defekten blev rekonstrueret 8 år efter subtotal mandibulektomi og bestråling. Konstruktionen blev ladet med BMP og autogent knoglemarvsaspirat fra hoftekammen. Selvom denne prælamineringsstrategi for mandibular regenerering har vist nogle lovende indledende resultater, var de langsigtede resultater ikke fri for komplikationer.

Den anden rapport blev udgivet i 2009 af Mesimaki et al (Mesimaki et al. 2009), som rapporterede en lignende prælamineringsteknik til vaskularisering af en knogleerstatning lavet af ß-TCP (beta Tricalcium phosphate) i rectus abdominis musklen. Den vaskulariserede konstruktion blev brugt til at rekonstruere en kompleks maxillær defekt efter hemi-maxillektomi på grund af en stor keratocyst. En omfattende gennemgang af litteratur (op til 06.2019) har vist, at præfabrikationen ved hjælp af AV-løkken aldrig blev brugt til knogleregenerering i kraniofaciale regionen.

Den introducerede teknik med aksial vaskularisering af knogleerstatninger blev imidlertid demonstreret med succes hos mennesker. En case-rapport blev præsenteret af Horch et al, som har påvist vellykket knogleregenerering og in situ aksial vaskularisering ved hjælp af AV-loop-modellen hos to patienter med knogledefekter i radius og skinneben (Horch et al. 2014). Horch et al har demonstreret en sikker og vellykket teknik, opmuntrende resultater og en komplikationsfri opfølgningsperiode på 72 måneder.

Sigte:

Anvendelse og vurdering af teknikken til aksial vaskularisering af en knogleerstatning ved hjælp af den arteriovenøse løkke (AVL) til at rekonstruere en mandibular defekt

Patienter og metoder:

Ti patienter vil blive inkluderet i denne prospektive undersøgelse.

Informeret samtykke:

Patienterne vil blive fuldt orienteret gennem et dokumenteret skriftligt informeret samtykke på arabisk sprog. Det informerede skriftlige samtykke vil omfatte følgende punkter:

• Proceduren er relateret til forskning (Anvendelse af denne teknik i den kraniofaciale region)
• Formålet med denne forskning.
• Alternative metoder til mandibular rekonstruktion.
• De tekniske detaljer i proceduren.
• Teknikkens fordele og ulemper.
• Risici ved proceduren.
• De mulige peri- og postoperative bivirkninger.
• Håndteringsplanen for de mulige bivirkninger.
• En erklæring om, at deltagelse er frivillig, at nægtelse af at deltage vil medføre ingen straf eller tab af ydelser, som patienten ellers er berettiget til, og patienten kan til enhver tid afbryde deltagelsen uden straf eller tab af ydelser, som patienten ellers er berettiget til
• En redegørelse for, hvem man skal kontakte for svar på spørgsmål om proceduren og patientrettigheder, og hvem man skal kontakte ved forskningsrelateret skade på patienten.

Præoperativ vurdering:

Patienten vil blive genstand for en grundig historieoptagelse og fuldstændige lægeundersøgelser.

Undersøgelser vil omfatte:

• Rutinemæssig laboratorieoparbejdning (koagulationsprofil, fastende blodsukker, serumkreatinin, urinstof i blodet, fuldstændig blodtælling)
• Panoramisk røntgenbillede af mandiblen
• Computeriseret tomografisk angiografi (CTA) af hoved- og halsregionen.
• Tredimensionel udskrivning af underkæben og defekten for at lette præoperativ orientering, plade- og mesh-forbøjning

Kirurgiske indgreb:

Indgrebet vil blive udført under generel anæstesi i liggende stilling. Gennem et submandibulært hudsnit vil underkæben blive blotlagt. Defekten vil blive genopfrisket gennem knoglekurettage. Den præformede rekonstruktionsplade vil blive fastgjort til mandiblen og krydse defekten. Et præformet U-formet titaniumnet vil blive monteret på underkæben og fastgjort med skruer. Den ipsilaterale ansigtsarterie og vene (eller andre tilgængelige vaskulære akser i tilfælde af mangel på ansigtets vaskulære akse) vil blive anastomoseret ved hjælp af det operative mikroskop via et omvendt venetransplantat for at skabe en AV-løkke høstet fra underarmen. AV-sløjfen vil blive lagt inden i defekten. Titaniumnet vil blive fyldt med en blanding af:

1. Silikatiseret Hydroxylapatit granulat (NanoBone® hætteglas 1,2 ml, ARTOSS, Rostock, Tyskland).
2. Autogen knoglemarv aspirerer fra hoftekammen.
3. Knoglemorfogent protein 2 (BMP 2- InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Schweiz) Det submandibulære sår lukket i lag.

Opfølgning og evaluering:

Tæt monitorering af patienten for vitale tegn, åbenhed af AV-løkken (via hånd-doppler) og mulige perioperative komplikationer. Patienten udskrives på 3. dag postoperativt. Patienten vil blive fulgt op regelmæssigt hver uge for sårheling, åbenhed af AVL og mulige postoperative komplikationer. Seriel røntgen (panoramavisning) vil blive udført hver måned for at overvåge den nye knogledannelse. CTA udføres efter 6 måneder.

Ifølge de kliniske og radiologiske fund vil yderligere tandrehabilitering blive planlagt efter fuldstændig heling af defekten (6-9 måneder postoperativt). Knoglebiopsier fra tandrehabilitering (knogleboring til implantater) vil blive undersøgt for knoglekvalitet og vaskularisering ved brug af standard H&E-farvning efter afkalkning.

Kvalitative og kvantitative data fra panoramisk røntgen, CTA og histologisk analyse vil blive evalueret for:

1. Knogleregenerering og tæthed.
2. Vaskularisering af knogleerstatninger. Resultater vil blive opstillet i tabelform og sammenlignet med litteratur.

Risikoanalyse:

Efter vellykket demonstration af sikkerheden og effektiviteten af ​​''AV-loop-vaskulariseringsteknikken'' på præklinisk og klinisk niveau, mener vi, at det er på tide at begynde at anvende teknikken til mandibulær regenerering. Denne nye applikation vil dog ikke være uden udfordringer. En stor bekymring ville være de hæmodynamiske ændringer som følge af AV-fistelen. Selvom en lignende model aldrig blev rapporteret i litteraturen, viser rapporter om brugen af ​​en distal arteriovenøs fistel, at en kontrolleret fistel placeret i en perifer arterie er veltolereret, forudsat at størrelsen af ​​fistelen er mindre end 1 cm og fistelen accepterer mindre end 20 procent af hjertevolumenet (Blaisdell et al. 1966; Eweida et al. 2013; Horch et al. 2014; Tukiainen et al. 2006). Med hensyn til knogletæthed og mineralisering distalt for en AV-fistel er modstridende resultater vist i litteraturen, der spænder fra en stigning i knoglevækst (Vanderhoef et al. 1963) til nedsat mineralisering og øget osteopeni (Muxi et al. 2009). Disse undersøgelser fokuserede på hæmodynamikken og dens indvirkning på knoglevækst distalt for fistelen. De langsigtede konsekvenser af en intraossøs fistel blev imidlertid ikke tilstrækkeligt undersøgt i litteraturen.

En tidlig dunkende fornemmelse eller brummen ville forventes på grund af det indledende høje flow. Langtidsstudierne på det prækliniske niveau har dog vist, at karlejet modnes med tiden, hvilket fører til dumpning af den direkte arteriovenøse stråle (Polykandriotis et al. 2007; Polykandriotis et al. 2009).