Rekonstrukcja żuchwy za pomocą substytutów kości unaczynionej osiowo

Tło:

Rekonstrukcja żuchwy jest konieczna po resekcjach guza, infekcjach lub urazach skutkujących poważnymi ubytkami ciągłości łuku żuchwy i utratą zębów. Podstawowa odbudowa polega na zastosowaniu nieunaczynionych przeszczepów kostnych wraz z odbudową utraconych zębów za pomocą implantów dentystycznych i protez wspartych na implantach. Mniejsze ubytki kostne (

Inżynieria tkankowa i medycyna regeneracyjna zależą od obecności biomateriału promującego wzrost i proliferację komórek. Aby zapełnić ten biomateriał (rusztowanie) nową tkanką, organizm musi skutecznie oddziaływać z tym biomateriałem. Wymaga to ustanowienia wczesnej i niezawodnej odpowiedzi angiogennej prowadzącej do rozwoju odpowiedniego dopływu krwi w celu przywrócenia struktury i funkcji. (Hodde 2002) Trzy główne składniki wymagane do regeneracji to komórki, rusztowania i cząsteczki indukcyjne. Podczas hodowli tkanek in vitro (inżynieria tkankowa) powinny istnieć wszystkie trzy składniki, jednak w przypadku medycyny regeneracyjnej każdy z nich może zostać dostarczony organizmowi w celu zoptymalizowania jego zdolności do regeneracji własnych tkanek. Dodanie komórek lub czynników wzrostu do biomateriałów może wzmocnić regenerację tkanek (Pellegrini i in. 2009), ale unaczynienie, a tym samym integracja tych biomateriałów jest nadal uważana za decydującą kwestię sukcesu regeneracji każdego defektu o krytycznym rozmiarze. (Novosel et al. 2011) Stosowanie zasad medycyny regeneracyjnej w zakresie rekonstrukcji czaszkowo-szczękowo-twarzowej stało się obecnie codzienną praktyką. Szerokie spektrum zastosowań rozciąga się od prostego dodawania bioaktywnych wypełniaczy kostnych do znacznie bardziej wyrafinowanych technik wymiany i odbudowy kości. Wskazaniami były rekonstrukcje po drobnych wadach rozwojowych, urazach, infekcjach, łagodnych torbielach lub guzach, rzadko po wycięciu guza złośliwego. (Clokie i Sandor 2008; Schuckert i in. 2009; Trautvetter i in. 2011) Warnke i in. (Warnke i in. 2004), którzy zastosowali zupełnie inną technikę niż te stosowane w poprzednich opisach przypadków, opisali jedyny przypadek regeneracji po ablacji raka. Główna różnica techniczna dotyczyła unaczynienia regenerowanej tkanki. Podczas gdy we wszystkich zgłoszonych przypadkach regeneracji żuchwy stosowano konwencjonalną strategię waskularyzacji zewnętrznej, w której konstrukty pozostawiono do uzyskania dopływu krwi pasożytniczej z miejsca implantacji biorcy, Warnke i in. (Warnke i in. 2004) zastosowali strategię waskularyzacji osiowej poprzez zabieg prelaminacji w mięśniu najszerszym grzbietu (LD), a następnie transfer wolnej tkanki zregenerowanej żuchwy. Chociaż ta technika pozwoliła uniknąć chorób w miejscu pobrania kości, konieczność pobrania mięśnia LD stanowiła główną wadę tej techniki wstępnego laminowania. Ten opis pojedynczego przypadku podkreślił potrzebę skutecznie unaczynionego konstruktu, jeśli terapia regeneracyjna ma być stosowana w przypadku większych i nawracających ubytków.

Osiowe unaczynienie rusztowań ma na celu zapewnienie dopływu krwi do konstruktu przez określoną i dedykowaną oś naczyniową. W tym kontekście dopływ krwi do konstruktu nie jest uzyskiwany przypadkowo z miejsca implantacji, a zatem implantacja w obszarze o niskim potencjale unaczynienia, jak w napromienionych lub zwłóknionych miejscach chirurgicznych, może być możliwa (Kneser et al. 2006). Dwie główne techniki unaczynienia osiowego to prelaminacja i prefabrykacja.

Prefabrykacja konstruktu tkankowego jest po prostu wykonywana przez wszczepienie przetoki lub pętli tętniczo-żylnej (AVL) lub szypuły naczyniowej pod lub w konstrukcie. Powoduje to spontaniczne wyrastanie naczyń z pętli lub szypułki i następnie rewaskularyzację całego konstruktu tkankowego (Erol i Spira 1979; Guo i Pribaz 2009). Prelaminacja jest kolejną techniką wprowadzoną przez Pribaz i Fine (Pribaz i Fine 1994) w 1994 r., w której wykonuje się implantację konstruktu do unaczynionego obszaru (płatka) w celu stworzenia dostosowanej unaczynionej jednostki. Efektem końcowym obu technik jest jednostka unaczyniona osiowo, której odżywianie zależy od określonej osi naczyniowej.

W tym kontekście należy wymienić jeszcze dwa terminy: „wewnętrzny” i „zewnętrzny” sposób unaczynienia. Zewnętrzne unaczynienie konstruktu oznacza uzyskanie jego dopływu krwi z obwodu w kierunku środka, podczas gdy wewnętrzny tryb unaczynienia oznacza, że ​​główny obszar konstruktu jest unaczyniony jako pierwszy (Lokmic i Mitchell 2008). W związku z tym prefabrykacja jest uważana za wewnętrzną strategię unaczynienia osiowego. Konstrukt w procesie prelaminacji jest jednak unaczyniony zewnętrznie na obszarze unaczynionym wewnętrznie (Eweida i in. 2012).

Ponieważ rekonstrukcja trudnych lub napromieniowanych ubytków kostnych wymaga masy tkanki unaczynionej osiowo, zastosowanie strategii prelaminacji zawsze zakończy się znaczną chorobowością w miejscu dawczym, w której cały unaczyniony obszar (głównie płat mięśnia) powinien zostać przeniesiony do miejsca biorczego (Mesimaki i wsp. 2009; Warnke i wsp. 2004). Jednak technika prefabrykacji, zastosowana do konstruktu tkankowego, pociąga za sobą jedynie przeniesienie tego konstruktu wraz z jego szypułką, zmniejszając w ten sposób chorobowość w miejscu pobrania do minimum. Co więcej, technika prefabrykacji może być zastosowana w miejscu biorczym jako podstawowa technika rekonstrukcji, całkowicie eliminując chorobowość w miejscu dawczym (Eweida i in. 2014; Horch i in. 2014).

Jedną z najszerzej przebadanych technik indukowania unaczynienia osiowego w konstruktach tkankowych jest pętla tętniczo-żylna lub przetoka (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) i jej przewaga nad wiązką naczyniową pod względem gęstości naczyń i tkanki wyraźnie wykazano potencjał regeneracyjny (Tanaka et al. 2003).

Dane przedkliniczne:

Pierwszy udokumentowany pomysł unaczynienia osiowego za pomocą pętli AV został opisany przez Erol i Spira (Erol i Spira 1979) w 1979 roku na modelu szczurzym. Morrison i wsp. rozwinęli model i wprowadzili pętlę do komór izolacyjnych (Hofer i wsp. 2003). Z powodzeniem wykazali indukcję unaczynienia w matrycach polimerowych i żelowych (Cassell et al. 2001). Od 2006 r. projekt i charakterystyka komór izolacyjnych oraz wstawka pętli AV były dalej rozwijane przez prace Horcha i in. . Po udanej ocenie unaczynienia osiowego w różnych substytutach kości, koncepcję tę przełożono z modelu szczurzego na model dużego zwierzęcia (owcę) (Beier i in. 2011; Boos i in. 2012). W oparciu o ten model indukowano unaczynienie osiowe w konstruktach wykonanych z przetworzonych bydlęcych substytutów kości gąbczastej i rusztowań ß-TCP/HA (fosforan trójwapniowy/hydroksyapatyt). Pętla AV owcy wykazywała podobne wzorce unaczynienia jak u szczura, ale optymalną gęstość unaczynienia osiągnięto po dłuższym czasie (odpowiednio 8-12 tygodni w porównaniu z 4 tygodniami) (Boos i wsp. 2011). Następnie wykazano indukcję tworzenia się nowej kości w osiowo unaczynionej komorze izolacyjnej owiec poprzez wszczepienie MSC (mezenchymalnych komórek macierzystych) w połączeniu z osteogennym czynnikiem wzrostu BMP w oparciu o klinicznie odpowiedni substytut kości ß-TCP/HA (Boos i wsp. 2013). .

W 2011 roku badacze po raz pierwszy wprowadzili model AV Loop do rekonstrukcji żuchwy u kóz (Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Badacze mogli wykazać skuteczną regenerację ubytków brzeżnych żuchwy o krytycznym rozmiarze poprzez osiowe unaczynienie rusztowań ßTCP/HA naładowanych BMP (białko morfogeniczne kości). Technika ta została szczegółowo omówiona wcześniej (Eweida i in. 2014; Eweida i in. 2012; Eweida i in. 2011). W skrócie, ubytek brzeżny o krytycznym rozmiarze (3 x 2 cm) powstał pod kątem żuchwy kozy. Rusztowanie o równoważnej wielkości wykonane z ßTCP/HA zostało wyżłobione, aby pomieścić pętlę AV utworzoną przez bezpośrednie zespolenie lokalnie dostępnych naczyń pod mikroskopem operacyjnym. Rusztowanie zostało następnie zamontowane na tytanowej płytce i przymocowane do żuchwy. Dzięki naszym badaniom porównawczym między konstruktami pętli AV i konstruktami pętli innych niż AV, konstrukty unaczynione osiowo wykazywały znacznie więcej centralnego unaczynienia i znacznie wzmocnione centralne tworzenie kości. Właściwości biomechaniczne również uległy znacznej poprawie. Bezpieczeństwo i skuteczność modelu na poziomie przedklinicznym z powodzeniem wykazano w 6-miesięcznym okresie obserwacji (Eweida i in. 2014).

Dotychczasowe dane kliniczne:

Tylko dwa wcześniejsze badania przedstawiały opisy przypadków regeneracji kości twarzoczaszki przy użyciu osiowo unaczynionych substytutów kości (nierandomizowane unaczynienie). Pierwsze badanie zostało opublikowane w 2004 r. przez Warnke i in. (Warnke i in. 2004), a następnie ocenione w 2006 r. (Warnke i in. 2006). Autorzy wykorzystali technikę prelaminacji mięśnia LD bydlęcych bloków mineralnych (BioOss) do rekonstrukcji dużego ubytku żuchwy. Ubytek został zrekonstruowany 8 lat po subtotalnej mandibulektomii i napromieniowaniu. Do konstruktu naładowano BMP i aspirat autogennego szpiku kostnego z grzebienia biodrowego. Chociaż ta strategia wstępnej regeneracji żuchwy przyniosła pewne obiecujące wstępne wyniki, wyniki długoterminowe nie były wolne od powikłań.

Drugi raport został opublikowany w 2009 roku przez Mesimaki i wsp. (Mesimaki i wsp. 2009), którzy opisali podobną technikę prelaminacji do unaczynienia substytutu kości wykonanego z ß-TCP (beta fosforan trójwapniowy) w mięśniu prostym brzucha. Unaczyniony konstrukt wykorzystano do rekonstrukcji złożonego ubytku szczęki po hemimaksylektomii z powodu dużej keratocysty. Obszerny przegląd literatury (do 06.2019) wykazał, że prefabrykacja z wykorzystaniem pętli AV nigdy nie była stosowana do regeneracji kości w obrębie twarzoczaszki.

Wprowadzona technika osiowego unaczynienia substytutów kości została jednak z powodzeniem zademonstrowana u ludzi. Opis przypadku został przedstawiony przez Horcha i wsp., którzy wykazali skuteczną regenerację kości i unaczynienie osiowe in situ przy użyciu modelu pętli AV u dwóch pacjentów z ubytkami kości promieniowej i piszczelowej (Horch i wsp. 2014). Horch i wsp. zademonstrowali bezpieczną i skuteczną technikę, zachęcające wyniki oraz okres obserwacji bez powikłań wynoszący 72 miesiące.

Cel:

Zastosowanie i ocena techniki unaczynienia osiowego substytutu kostnego pętlą tętniczo-żylną (AVL) w celu rekonstrukcji ubytku żuchwy

Pacjenci i metody:

Do tego prospektywnego badania zostanie włączonych dziesięciu pacjentów.

Świadoma zgoda:

Pacjenci będą w pełni zorientowani poprzez udokumentowaną pisemną świadomą zgodę w języku arabskim. Świadoma pisemna zgoda będzie zawierała następujące punkty:

• Procedura związana jest z badaniami (Zastosowanie tej techniki w okolicy twarzoczaszki)
• Cel tego badania.
• Alternatywne metody rekonstrukcji żuchwy.
• Szczegóły techniczne procedury.
• Zalety i wady techniki.
• Ryzyko procedury.
• Możliwe około- i pooperacyjne działania niepożądane.
• Plan zarządzania możliwymi skutkami ubocznymi.
• Oświadczenie, że udział jest dobrowolny, odmowa udziału nie będzie wiązała się z karą ani utratą korzyści przysługujących pacjentowi z innego tytułu, a pacjent może w każdej chwili zrezygnować z udziału bez kary lub utraty korzyści przysługujących pacjentowi z innego tytułu
• Wyjaśnienie, z kim należy się kontaktować w celu uzyskania odpowiedzi na pytania dotyczące zabiegu i praw pacjenta oraz z kim należy się kontaktować w przypadku urazu pacjenta związanego z badaniami.

Ocena przedoperacyjna:

Pacjent zostanie poddany szczegółowemu wywiadowi oraz pełnym badaniom lekarskim.

Badania obejmą m.in.

• Rutynowe badania laboratoryjne (profil krzepnięcia, poziom cukru we krwi na czczo, kreatynina w surowicy, mocznik we krwi, pełna morfologia krwi)
• Panoramiczny widok rentgenowski żuchwy
• Komputerowa angiografia tomograficzna (CTA) regionu głowy i szyi.
• Trójwymiarowy wydruk żuchwy i ubytku w celu ułatwienia orientacji przed operacją, wstępne gięcie płytki i siatki

Zabiegi chirurgiczne:

Zabieg zostanie wykonany w znieczuleniu ogólnym w pozycji leżącej. Poprzez nacięcie skóry podżuchwowej odsłonięta zostanie żuchwa. Ubytek zostanie odświeżony poprzez wyłyżeczkowanie kości. Wstępnie uformowana płytka rekonstrukcyjna zostanie przymocowana do żuchwy i przejdzie przez ubytek. Wstępnie uformowana siatka tytanowa w kształcie litery U zostanie zamontowana na żuchwie i przymocowana za pomocą śrub. Tętnica i żyła twarzy po tej samej stronie (lub inne dostępne osie naczyniowe w przypadku braku osi naczyniowej twarzy) zostaną zespolone przy użyciu mikroskopu operacyjnego poprzez przeszczep żyły odwróconej w celu utworzenia pętli AV pobranej z przedramienia. Pętla AV zostanie ułożona w ubytku. Tytanowa siatka zostanie wypełniona mieszanką:

1. Granulki hydroksyapatytu krzemianowego (fiolka NanoBone® 1,2 ml, ARTOSS, Rostock, Niemcy).
2. Autogenny aspirat szpiku kostnego z grzebienia biodrowego.
3. Białko morfogenetyczne kości 2 (BMP 2-InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Szwajcaria) Rana podżuchwowa zamykała się warstwami.

Kontynuacja i ocena:

Ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem czynności życiowych, drożności pętli AV (za pomocą ręcznego Dopplera) i możliwych powikłań okołooperacyjnych. Pacjent zostanie wypisany w 3. dobie po operacji. Pacjent będzie regularnie co tydzień obserwowany pod kątem gojenia się ran, drożności AVL i możliwych powikłań pooperacyjnych. Seryjne zdjęcie rentgenowskie (widok panoramiczny) będzie wykonywane co miesiąc w celu monitorowania tworzenia się nowej kości. CTA zostanie wykonane po 6 miesiącach.

Na podstawie wyników badań klinicznych i radiologicznych dalsza rehabilitacja stomatologiczna zostanie zaplanowana po całkowitym wygojeniu ubytku (6-9 miesięcy po operacji). Biopsje kości z rehabilitacji dentystycznej (wiercenie kości pod implanty) będą badane pod kątem jakości kości i unaczynienia przy użyciu standardowego barwienia H&E po odwapnieniu.

Jakościowe i ilościowe dane z panoramicznych zdjęć rentgenowskich, CTA i analizy histologicznej zostaną ocenione pod kątem:

1. Regeneracja i gęstość kości.
2. Unaczynienie substytutów kości. Wyniki zostaną zestawione w tabeli i porównane z literaturą.

Ocena ryzyka:

Po pomyślnym wykazaniu bezpieczeństwa i skuteczności „techniki unaczynienia pętli AV” na poziomie przedklinicznym i klinicznym, uważamy, że nadszedł czas, aby rozpocząć stosowanie techniki regeneracji żuchwy. Ta nowa aplikacja nie będzie jednak pozbawiona wyzwań. Głównym problemem byłyby zmiany hemodynamiczne wynikające z przetoki AV. Chociaż podobny model nigdy nie został opisany w literaturze, doniesienia o zastosowaniu dystalnej przetoki tętniczo-żylnej dostarczają dowodów na to, że kontrolowana przetoka umieszczona w tętnicy obwodowej jest dobrze tolerowana, pod warunkiem, że wielkość przetoki jest mniejsza niż 1 cm, a przetoka akceptuje mniej niż 20 procent pojemności minutowej serca (Blaisdell i wsp. 1966; Eweida i wsp. 2013; Horch i wsp. 2014; Tukiainen i wsp. 2006). Jeśli chodzi o gęstość kości i mineralizację dystalnie od przetoki AV, w literaturze przedstawiono sprzeczne wyniki, począwszy od wzrostu kości (Vanderhoef i wsp. 1963) do zmniejszonej mineralizacji i zwiększonej osteopenii (Muxi i wsp. 2009). Badania te koncentrowały się na hemodynamice i jej wpływie na wzrost kości w dystalnej części przetoki. Długoterminowe konsekwencje przetoki śródkostnej nie zostały jednak odpowiednio zbadane w piśmiennictwie.

Można spodziewać się wczesnego pulsowania lub buczenia ze względu na początkowy wysoki przepływ. Długoterminowe badania na poziomie przedklinicznym wykazały jednak, że łożysko naczyniowe z czasem dojrzewa, prowadząc do zastoju bezpośredniego strumienia tętniczo-żylnego (Polykandriotis i wsp. 2007; Polykandriotis i wsp. 2009).