Reconstrucción mandibular con sustitutos óseos vascularizados axialmente

Antecedentes:

La reconstrucción mandibular es necesaria luego de resecciones de tumores, infecciones o traumatismos que resultan en defectos severos de continuidad del arco mandibular y sacrificio de dientes. La reconstrucción básica implica el uso de injertos óseos no vascularizados junto con la restauración de los dientes perdidos mediante implantes dentales y prótesis implantosoportadas. Defectos óseos más pequeños (

La ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa dependen de la presencia de un biomaterial que promueva el crecimiento y la proliferación celular. Para poblar este biomaterial (andamio) con tejido nuevo, el cuerpo debe interactuar efectivamente con este biomaterial. Esto requiere el establecimiento de una respuesta angiogénica temprana y confiable que conduzca al desarrollo de un suministro de sangre adecuado para la restauración de la estructura y la función. (Hodde 2002) Los tres componentes principales necesarios para la regeneración son las células, los andamios y las moléculas de inducción. Cuando se cultivan tejidos in vitro (Ingeniería de Tejidos), los tres componentes deben existir, sin embargo, cuando nos referimos a Medicina Regenerativa, cualquiera de estos puede ser proporcionado al cuerpo en un intento de optimizar su capacidad para regenerar sus propios tejidos. La adición de células o factores de crecimiento a los biomateriales puede reforzar la regeneración de tejidos (Pellegrini et al. 2009), pero la vascularización y, por lo tanto, la integración de estos biomateriales todavía se considera el factor determinante en el éxito de la regeneración de cualquier defecto de tamaño crítico. (Novosel et al. 2011) La aplicación de los principios de la medicina regenerativa en el campo de la reconstrucción craneomaxilofacial se ha convertido en una práctica diaria. El amplio espectro de aplicaciones abarca desde la simple adición de rellenos óseos bioactivos hasta técnicas mucho más sofisticadas para el reemplazo y la reconstrucción ósea. Las indicaciones incluían la reconstrucción después de defectos menores del desarrollo, traumatismos, infecciones, quistes o tumores benignos, pero rara vez después de la escisión de un tumor maligno. (Clokie y Sandor 2008; Schuckert et al. 2009; Trautvetter et al. 2011) Warnke et al (Warnke et al. 2004), quienes utilizaron una técnica completamente diferente a las utilizadas en los informes de casos anteriores, informaron el único caso de regeneración después de la ablación del cáncer. La principal diferencia técnica estaba relacionada con la vascularización del tejido regenerado. Mientras que todos los casos informados para la regeneración mandibular utilizaron la estrategia de vascularización extrínseca convencional, en la que se dejó que las construcciones adquirieran un suministro de sangre parasitaria desde el sitio de implantación del receptor, Warnke et al (Warnke et al. 2004) utilizaron una estrategia de vascularización axial a través de un procedimiento de prelaminación en el músculo Latissimus dorsi (LD) seguido de transferencia de tejido libre de la mandíbula regenerada. Aunque esta técnica evitó las morbilidades del sitio donante óseo, la necesidad de recolectar el músculo LD representó un inconveniente importante de esta técnica de prelaminación. Este informe de un solo caso destacó la necesidad de una construcción vascularizada de manera eficiente si se va a aplicar la terapia regenerativa para defectos más grandes y recurrentes.

La vascularización axial de andamios tiene como objetivo proporcionar suministro de sangre a la construcción a través de un eje vascular definido y dedicado. En este contexto, el suministro de sangre de la construcción no se adquiere aleatoriamente desde el sitio de implantación y, por lo tanto, podría ser posible la implantación en un área de bajo potencial de vascularización, como en sitios quirúrgicos irradiados o fibrosos (Kneser et al. 2006). Las dos técnicas principales para la vascularización axial son la prelaminación y la prefabricación.

La prefabricación de una construcción de tejido se realiza simplemente implantando una fístula o asa arteriovenosa (AVL) o un pedículo vascular debajo o dentro de la construcción. Esto da como resultado el brote espontáneo de vasos del asa o del pedículo y la subsiguiente revascularización de todo el tejido construido (Erol y Spira 1979; Guo y Pribaz 2009). La prelaminación es otra técnica introducida por Pribaz y Fine (Pribaz y Fine 1994) en 1994 en la que se realiza la implantación de una construcción en un territorio vascularizado (colgajo) para crear una unidad vascularizada personalizada. El resultado final de ambas técnicas es una unidad vascularizada axialmente que depende para su nutrición de un eje vascular definido.

Otros dos términos importantes a mencionar en este contexto son los modos de vascularización «intrínseco» y «extrínseco». La vascularización extrínseca de una construcción denota la adquisición de su suministro de sangre desde la periferia hacia el centro, mientras que el modo de vascularización intrínseca denota que la región central de la construcción se vasculariza primero (Lokmic y Mitchell 2008). En consecuencia, la prefabricación se considera una estrategia de vascularización axial intrínseca. Sin embargo, la construcción en la prelaminación está extrínsecamente vascularizada dentro de un territorio intrínsecamente vascularizado (Eweida et al. 2012).

Como la reconstrucción de defectos óseos desafiantes o irradiados requiere una masa de tejido vascularizado axialmente, la aplicación de la estrategia de prelaminación siempre terminará en una morbilidad notable del sitio donante donde todo el territorio vascularizado (principalmente un colgajo muscular) debe transferirse al sitio receptor (Mesimaki et al. 2009; Warnke et al. 2004). La técnica de prefabricación, sin embargo, cuando se aplica a una construcción de tejido, implica únicamente la transferencia de esta construcción con su pedículo, disminuyendo así al mínimo la morbilidad del sitio donante. Además, la técnica de prefabricación podría aplicarse en el sitio receptor como técnica de reconstrucción primaria, eliminando por completo la morbilidad del sitio donante (Eweida et al. 2014; Horch et al. 2014).

Una de las técnicas más investigadas para inducir la vascularización axial en las construcciones tisulares es el asa o fístula arteriovenosa (Arkudas et al. 2013; Horch et al. 2012) y su superioridad sobre el haz vascular en términos de densidad vascular y tejido. el potencial de regeneración quedó claramente demostrado (Tanaka et al. 2003).

Datos preclínicos:

La primera idea documentada para la vascularización axial utilizando el asa AV fue descrita por Erol y Spira (Erol y Spira 1979) en 1979 en un modelo de rata. Morrison et al desarrollaron aún más el modelo e insertaron el bucle en cámaras de aislamiento (Hofer et al. 2003). Demostraron con éxito la inducción de la vascularización en matrices de polímeros y geles (Cassell et al. 2001). Desde 2006, el diseño y la caracterización de las cámaras de aislamiento y la inserción del bucle AV se desarrollaron aún más gracias al trabajo de Horch et al (Kneser et al. 2006), donde este grupo de investigación demostró por primera vez con éxito la ingeniería del hueso trasplantable vascularizado. . Después de una evaluación exitosa de la vascularización axial en diferentes sustitutos óseos, el concepto se trasladó del modelo de rata a un modelo animal grande (oveja) (Beier et al. 2011; Boos et al. 2012). Sobre la base de ese modelo, se indujo la vascularización axial en construcciones hechas de sustitutos óseos esponjosos bovinos procesados ​​y armazones de ß-TCP/HA (fosfato tricálcico/hidroxiapatita). El bucle AV de oveja mostró patrones de vascularización similares a los de la rata, pero la densidad de vascularización óptima se alcanzó después de una duración más prolongada (8-12 semanas frente a 4 semanas, respectivamente) (Boos et al. 2011). Luego se demostró la inducción de la formación de hueso nuevo en la cámara de aislamiento de ovejas con vascularización axial mediante la implantación de MSC (células madre mesenquimales) en combinación con el factor de crecimiento osteogénico BMP basado en un sustituto óseo ß-TCP/HA clínicamente aplicable (Boos et al. 2013) .

En 2011, los investigadores introdujeron el modelo AV Loop por primera vez para la reconstrucción mandibular en cabras (Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Los investigadores pudieron demostrar la regeneración exitosa de defectos mandibulares marginales de tamaño crítico a través de la vascularización axial de andamios ßTCP/HA cargados con BMP (proteína morfogénica ósea). La técnica se discutió anteriormente en detalle (Eweida et al. 2014; Eweida et al. 2012; Eweida et al. 2011). Brevemente, se creó un defecto marginal de tamaño crítico (3 x 2 cm) en el ángulo de la mandíbula de cabra. Se acanaló un andamio de tamaño equivalente hecho de ßTCP/HA para acomodar el bucle AV creado por anastomosis directa de vasos disponibles localmente bajo el microscopio operativo. Luego, el andamio se montó en una placa de titanio y se fijó a la mandíbula. A través de nuestros estudios comparativos entre las construcciones del bucle AV y las construcciones sin bucle AV, las construcciones vascularizadas axialmente mostraron una vascularización central significativamente mayor y una formación de hueso central marcadamente mejorada. Las características biomecánicas también mejoraron notablemente. La seguridad y eficacia del modelo a nivel preclínico se demostró con éxito durante un período de seguimiento de 6 meses (Eweida et al. 2014).

Datos clínicos hasta la fecha:

Solo dos estudios previos representaron informes de casos de regeneración ósea craneofacial utilizando sustitutos óseos vascularizados axialmente (vascularización no aleatoria). El primer estudio fue publicado en 2004 por Warnke et al. (Warnke et al. 2004) y posteriormente evaluado en 2006 (Warnke et al. 2006). Los autores utilizaron una técnica de prelaminación en el músculo LD de bloques minerales bovinos (BioOss) para reconstruir un gran defecto mandibular. El defecto fue reconstruido 8 años después de mandibulectomía subtotal e irradiación. La construcción se cargó con BMP y aspirado de médula ósea autógena de la cresta ilíaca. Aunque esta estrategia de prelaminación para la regeneración mandibular ha mostrado algunos resultados iniciales prometedores, los resultados a largo plazo no estuvieron exentos de complicaciones.

El segundo informe fue publicado en 2009 por Mesimaki et al (Mesimaki et al. 2009) quienes informaron una técnica de prelaminación similar para vascularizar un sustituto óseo hecho de ß-TCP (fosfato tricálcico beta) en el músculo recto del abdomen. La construcción vascularizada se utilizó para reconstruir un defecto maxilar complejo después de una hemimaxilectomía debido a un gran queratoquiste. Una extensa revisión de la literatura (hasta el 6 de junio de 2019) ha demostrado que la prefabricación con el bucle AV nunca se utilizó para la regeneración ósea dentro de la región craneofacial.

La técnica introducida de vascularización axial de sustitutos óseos, sin embargo, se demostró con éxito en humanos. Horch et al. presentaron un informe de caso que demostró una regeneración ósea exitosa y una vascularización axial in situ utilizando el modelo de bucle AV en dos pacientes con defectos óseos en el radio y la tibia (Horch et al. 2014). Horch et al han demostrado una técnica segura y exitosa, resultados alentadores y un período de seguimiento sin complicaciones de 72 meses.

Apuntar:

Aplicación y evaluación de la técnica de vascularización axial de un sustituto óseo utilizando el asa arteriovenosa (AVL) para reconstruir un defecto mandibular

Pacientes y métodos:

Diez pacientes serán incluidos en este estudio prospectivo.

Consentimiento informado:

Los pacientes serán completamente orientados a través de un consentimiento informado por escrito documentado en idioma árabe. El consentimiento informado por escrito incluirá los siguientes puntos:

• El procedimiento tiene relación con la investigación (Aplicación de esta técnica en la región craneofacial)
• El propósito de esta investigación.
• Métodos alternativos para la reconstrucción mandibular.
• Los detalles técnicos del procedimiento.
• Las ventajas y desventajas de la técnica.
• Los riesgos del procedimiento.
• Los posibles efectos secundarios peri y postoperatorios.
• El plan de manejo de los posibles efectos secundarios.
• Una declaración de que la participación es voluntaria, la negativa a participar no implicará penalización ni pérdida de los beneficios a los que el paciente tiene derecho, y el paciente puede interrumpir la participación en cualquier momento sin penalización ni pérdida de los beneficios a los que tiene derecho.
• Una explicación de a quién contactar para obtener respuestas a preguntas sobre el procedimiento y los derechos del paciente, y a quién contactar en caso de que el paciente sufra una lesión relacionada con la investigación.

Evaluación preoperatoria:

El paciente estará sujeto a un historial completo y exámenes médicos completos.

Las investigaciones incluirán:

• Análisis de laboratorio de rutina (perfil de coagulación, azúcar en sangre en ayunas, creatinina sérica, urea en sangre, hemograma completo)
• Vista panorámica de rayos X de la mandíbula
• Angiografía tomográfica computarizada (CTA) de la región de cabeza y cuello.
• Impresión tridimensional de la mandíbula y el defecto para facilitar la orientación preoperatoria, el predoblado de la placa y la malla

Procedimientos quirúrgicos:

El procedimiento se realizará bajo anestesia general en posición supina. A través de una incisión en la piel submandibular, se expondrá la mandíbula. El defecto se restaurará mediante legrado óseo. La placa de reconstrucción preformada se fijará a la mandíbula y atravesará el defecto. Se montará una malla de titanio preformada en forma de U en la mandíbula y se fijará con tornillos. La arteria y la vena faciales ipsolaterales (u otros ejes vasculares disponibles en caso de falta del eje vascular facial) se anastomosarán utilizando el microscopio quirúrgico a través de un injerto de vena invertida para crear un bucle AV extraído del antebrazo. El bucle AV se colocará dentro del defecto. La malla de titanio se rellenará con una mezcla de:

1. Gránulos de hidroxiapatita silicatada (NanoBone® vial 1,2 ml, ARTOSS, Rostock, Alemania).
2. Aspirado de médula ósea autógena de la cresta ilíaca.
3. Proteína morfogénica ósea 2 (BMP 2- InductOs®, Medtronic BioPharma B.V., Tolochenaz, Suiza) La herida submandibular se cerró en capas.

Seguimiento y Evaluación:

Vigilancia estrecha del paciente en busca de signos vitales, permeabilidad del asa AV (a través de Doppler manual) y posibles complicaciones perioperatorias. El paciente será dado de alta al 3er día postoperatorio. El paciente será objeto de un seguimiento regular todas las semanas para determinar la cicatrización de la herida, la permeabilidad de la AVL y las posibles complicaciones posoperatorias. Se realizarán radiografías seriadas (vista panorámica) mensualmente para monitorear la formación de hueso nuevo. La CTA se realizará después de 6 meses.

De acuerdo con los hallazgos clínicos y radiológicos, se planificará una rehabilitación dental adicional después de la curación completa del defecto (6-9 meses después de la operación). Las biopsias óseas de rehabilitación dental (perforación ósea para implantes) se estudiarán para determinar la calidad del hueso y la vascularización mediante la tinción H&E estándar después de la descalcificación.

Los datos cualitativos y cuantitativos de las radiografías panorámicas, la CTA y el análisis histológico se evaluarán para:

1. Regeneración y densidad ósea.
2. Vascularización de sustitutos óseos. Los resultados serán tabulados y comparados con la literatura.

Análisis de riesgo:

Después de la demostración exitosa de la seguridad y eficacia de la "técnica de vascularización del asa AV" a nivel preclínico y clínico, creemos que es hora de comenzar a aplicar la técnica para la regeneración mandibular. Esta nueva aplicación, sin embargo, no estará exenta de desafíos. Una preocupación importante serían los cambios hemodinámicos resultantes de la fístula AV. Aunque nunca se informó un modelo similar en la literatura, los informes del uso de una fístula arteriovenosa distal proporcionan evidencia de que una fístula controlada colocada en una arteria periférica es bien tolerada, siempre que el tamaño de la fístula sea menor de 1 cm y la fístula acepta menos del 20 por ciento del gasto cardíaco (Blaisdell et al. 1966; Eweida et al. 2013; Horch et al. 2014; Tukiainen et al. 2006). Con respecto a la densidad ósea y la mineralización distal a una fístula AV, la literatura muestra resultados contradictorios que van desde un aumento del crecimiento óseo (Vanderhoef et al. 1963) hasta una disminución de la mineralización y un aumento de la osteopenia (Muxi et al. 2009). Estos estudios se centraron en la hemodinámica y su impacto en el crecimiento óseo distal a la fístula. Sin embargo, las consecuencias a largo plazo de una fístula intraósea no han sido adecuadamente estudiadas en la literatura.

Se esperaría una sensación palpitante o un zumbido temprano debido al alto flujo inicial. Sin embargo, los estudios a largo plazo a nivel preclínico han demostrado que el lecho vascular madura con el tiempo, lo que conduce a la descarga del chorro arteriovenoso directo (Polykandriotis et al. 2007; Polykandriotis et al. 2009).